Registro de Cannabis de Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) (IBD)

Hipótese(s) e Objetivos:

Acompanhe prospectivamente pacientes com DII recebendo cannabis medicinal como tratamento de sua doença (grupo 1) em comparação com os seguintes grupos de controle:

2) Pacientes saudáveis ​​que não usam maconha; 3) pacientes com DII que sentem dor e não usam maconha; 4) pacientes com DII que não sentem dor e não usam maconha; 5) Pacientes com DII prescreveram cannabis anteriormente e foram identificados como tendo efeito positivo em sua doença

• Objetivos específicos: um estudo prospectivo para determinar se a cannabis pode induzir a remissão em pacientes com DII.

• Identificar regimes de tratamento associados ao sucesso do tratamento em pacientes com DII.
• Identificar os regimes de tratamento associados aos efeitos colaterais do tratamento em pacientes com DII.

• Analisar o nível ideal de medicamento para o manejo da doença em vários tipos de pacientes com DII.

  • Design de estudo:

    • Um estudo de coorte prospectivo
    • Cenário: coletar prospectivamente dados clínicos, comportamentais, dietéticos e ambientais de pacientes com DII recebendo cannabis medicinal como tratamento de sua doença. Os dados serão coletados de acordo com um protocolo padronizado uniforme especificamente adaptado às necessidades do estudo.
  • População do estudo:

Pacientes com DII elegíveis tratados na clínica de DII no Tel Aviv Medical Center participantes do estudo, que assinaram um formulário de consentimento informado e responderam a todos os critérios de inclusão do estudo. Os pacientes serão informados sobre o estudo por seu médico assistente, recrutados e acompanhados durante todo o período de acompanhamento pelos coordenadores do estudo.

Este estudo incluirá cinco grupos de pacientes:

• Grupo 1 (grupo de estudo): pacientes com DII prescreveram cannabis como tratamento para sua doença intestinal.
• Grupo 2 (Grupo controle): Cem pacientes saudáveis ​​que não usam maconha e não são elegíveis ou não têm interesse em iniciar esta intervenção.
• Grupo 3 (grupo controle): Até 100 pacientes com DII que sentem dor e não usam cannabis
• Grupo 4 (grupo controle): Até 100 pacientes com DII que não sentem dor e não usam maconha

• Grupo 5 (grupo de respondedores à cannabis): até 100 pacientes com DII prescreveram cannabis anteriormente e foram identificados como tendo efeito positivo em sua doença

  *Plano de estudo:

• Entre o grupo de estudo:

No início do estudo, serão documentadas as características demográficas, histórico médico, avaliação da medicação concomitante, terapia relacionada à doença e falha na terapia.

Visitas de estudo:

Entre o grupo de estudo: será realizado o recrutamento no tempo 0, após um mês (±14 dias) de tratamento, aos três meses (±21 dias) e aos 6 meses (±30 dias) de terapia (final do estudo), em que os pacientes serão solicitados a preencher questionários, fornecer amostras biológicas, passar por avaliação clínica, antropométrica e nutricional e avaliação médica e monitoramento da terapia, segurança e eventos adversos. A empresa produtora de cannabis, composição, quantidade e forma de consumo serão documentadas.

•Entre o grupo de controle e o grupo de resposta à Cannabis: Os controles saudáveis ​​serão amostrados uma vez na linha de base. Todos os grupos de controle de DII (grupos 3-5) serão acompanhados de forma semelhante ao grupo de estudo e passarão por todas as amostragens e questionários, nos tempos 0, 3, 6 meses (excluindo a reunião de ajuste de dose de cannabis de 1 mês).

Os pacientes serão solicitados a informar em caso de recaída durante o período de acompanhamento e fornecer amostras de fezes e sangue antes da terapia ser alterada. No momento da recaída, o índice de atividade da doença será registrado e os questionários serão preenchidos.

*Coleta de amostra: As visitas de base e de acompanhamento do estudo incluirão a coleta de amostras biológicas (sangue, fezes) das quais os níveis sanguíneos de hemograma completo (CBC), albumina, enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP), painel lipídico (colesterol total, LDL, HDL, triglicerídeos), creatinina, glicose em jejum, proteína C reativa (PCR), níveis de drogas e anticorpos (para pacientes tratados com tiopurinas e biológicos) e níveis fecais de Calprotectina serão medidos.

Os glóbulos brancos serão separados e armazenados para análise de m RNA do metabolismo de canabinóides. Apenas frações de RNA serão extraídas e analisadas, nenhum DNA será avaliado e nenhum sequenciamento genético será realizado. Além disso, serão colhidos 10 ml de sangue para análise de células Th17. As células T CD4 serão purificadas do sangue periférico de pacientes com DII pelo kit RosetteSep™ Human CD4+ T Cell Enrichment Cocktail. Os níveis de STAT3 e IL-17 serão analisados. A análise das amostras será feita no laboratório de Dedi Meiri no Technion-IIT. As amostras de soro e fezes serão armazenadas a -80◦C para análise futura após serem autorizadas pelo IRB e por lei, incluindo análise fitoquímica de cannabis (10ml de cada) em WBC e em biópsias quando disponíveis e para análise de microbioma fecal. No apêndice A- uma lista detalhada de todos os testes em cada visita.

*Avaliação endoscópica: Em pacientes que serão submetidos a um exame endoscópico padrão por motivos clínicos: estes incluirão avaliação da mucosa e histológica para a gravidade da doença (escore SES-CD e MAYO para pacientes com DC e UC, respectivamente, PDAI para pacientes com Pouchitis).

Biópsias de mucosa serão coletadas de áreas inflamadas e sadias e de áreas padrão do trato gastrointestinal (tabela 1), enviadas para avaliação histológica e armazenadas para análise futura após autorização do CEP e da legislação. Essas amostras serão armazenadas em RNA posteriormente congelado e armazenado a -80◦c até a análise. Não mais do que 10 amostras serão coletadas durante a endoscopia, incluindo amostras para avaliação clínica. Amostras da junção reto-sigmóide (20 cm do ânus) serão coletadas em todas as colonoscopias, independentemente do estado da inflamação.

*Manuseio de amostras biológicas: As amostras serão armazenadas a -80◦c enquanto codificadas sem informações de identificação; o acesso às amostras será restrito apenas à equipe do estudo. As amostras serão armazenadas por até 10 anos a partir da coleta final dos dados.

Neste estudo, as amostras de soro e fezes analisadas incluirão aquelas coletadas do protocolo número 0276-19 e do protocolo número 0250-17 em pacientes usando apenas cannabis medicinal. No último grupo, as amostras serão usadas apenas se o paciente concordar com o uso de amostras em outros estudos que não sejam 0250-17. Para ambos os estudos, o professor Nitsan Maharshak é PI.

*Questionários:

As visitas de estudo de linha de base e acompanhamento incluirão a coleta de dados do seguinte:

• Documentação da terapia com cannabis: método de consumo, quantidade, concentração de THC/CBD e variedade de cannabis/código de barras da preparação
• Questionário de frequência alimentar
• Diário alimentar dos últimos 3 dias
• Questionário de estilo de vida
• Questionário de gestão médica (IBD SES- questionário de escala de autoeficácia)
• Questionários de resultados relatados pelo paciente (PROMIS)
• Questionário de avaliação de tratamento de cannabis medicinal e eventos adversos
• Cinco grandes traços de personalidade

Avaliação antropométrica e nutricional:

• O peso (kg), a altura (m) e a circunferência da cintura (cm) dos pacientes serão documentados em cada visita do estudo e o índice de massa corporal (IMC) será calculado.

• O estado nutricional será avaliado por um questionário MUST

  *Pontos finais do estudo: o estudo acompanhará os pacientes ao longo de 6 meses de tratamento e acompanhará a remissão (clínica/bioquímica) ou exacerbação da doença.

• Remissão da doença:

  • Redução nas pontuações clínicas apropriadas
  • Diminuição da PCR sérica ou CLP fecal
  • remissão endoscópica

• Exacerbação da doença:

  • Aumento na pontuação clínica apropriada
  • Aumento nos níveis de calprotectina fecal (>250mg/gr OU 100 unidades acima dos níveis basais)
  • Visita de emergência devido a sintomas de doença, hospitalização, cirurgia não eletiva.
  • Diagnóstico de doença ativa por endoscopia ou imagem

  • Mudança de tratamento médico pelo médico assistente

    • Análise estatística:

As análises estatísticas serão realizadas no SPSS versão 23.0 para Windows. Os pacientes que aderirem ao protocolo do estudo (definido como realizando ≥ 80% dos exercícios) serão incluídos na análise dos dados. Uma análise de intenção de tratar incluirá pacientes excluídos por não adesão à intervenção.

A estatística descritiva será utilizada para descrever a distribuição das variáveis ​​associadas às características da amostra do estudo. Variáveis ​​contínuas serão apresentadas como média±DP e variáveis ​​dicotômicas/categóricas como proporções. A normalidade da distribuição das variáveis ​​contínuas será testada pelo teste de Kolmogorov-Smirnov. Caso a normalidade seja rejeitada, serão utilizados testes não paramétricos.

Análise univariada: Para testar a associação entre variáveis ​​contínuas com distribuição normal, será realizado o coeficiente de correlação de Pearson. Para testar associações entre variáveis ​​contínuas que não distribuem normalmente ou para variáveis ​​ordinais, será utilizado o coeficiente de correlação de Spearman. Para testar diferenças em variáveis ​​contínuas entre os braços de tratamento, será realizado o teste t para grupos independentes (ou teste de Mann-Whitney para variáveis ​​não normalmente distribuídas). Para comparação de variáveis ​​dicotômicas ou categóricas será realizado o teste qui-quadrado.

Para comparar os parâmetros da linha de base ao final do tratamento dentro dos braços para variáveis ​​contínuas, o teste t para grupos dependentes será realizado (ou teste de Wilcoxson para variáveis ​​não distribuídas normalmente), em variáveis ​​dicotômicas/categóricas será realizado o Teste de McNemar.

Para testar diferenças em variáveis ​​contínuas entre os grupos de tratamento em números de pontos de tempo, o modelo Mix para medidas repetidas será executado. Para testar diferenças em variáveis ​​dicotômicas/categóricas entre os grupos de tratamento em números de pontos de tempo, a equação de estimativa generalizada será realizada.