Registro de Cannabis para la Enfermedad Inflamatoria Intestinal (EII) (IBD)

Hipótesis(es) y Objetivos:

Realice un seguimiento prospectivo de los pacientes con EII que reciben cannabis medicinal como tratamiento de su enfermedad (grupo 1) en comparación con los siguientes grupos de control:

2) Pacientes sanos que no consumen cannabis; 3) pacientes con EII que experimentan dolor y no consumen cannabis; 4) pacientes con EII que no experimentan dolor y no consumen cannabis; 5) A los pacientes con EII se les prescribió previamente cannabis y se identificó que tenía un efecto positivo en su enfermedad

• Objetivos específicos: un ensayo prospectivo para determinar si el cannabis puede inducir la remisión en pacientes con EII.

• Identificar los regímenes de tratamiento asociados con el éxito del tratamiento en pacientes con EII.
• Identificar los regímenes de tratamiento asociados con los efectos secundarios del tratamiento en pacientes con EII.

• Analizar el nivel óptimo de fármaco para el tratamiento de la enfermedad en varios tipos de pacientes con EII.

  • Diseño del estudio:

    • Un estudio de cohorte prospectivo
    • Ámbito: recopilar prospectivamente datos clínicos, conductuales, dietéticos y ambientales de pacientes con EII que reciben cannabis medicinal como tratamiento de su enfermedad. Los datos se recopilarán de acuerdo con un protocolo estandarizado uniforme adaptado específicamente a las necesidades del estudio.
  • Población de estudio:

Pacientes con EII elegibles tratados en la clínica de EII del Centro Médico de Tel Aviv que participan en el estudio, que firmaron un formulario de consentimiento informado y respondieron a todos los criterios de inclusión del estudio. Los pacientes serán informados del estudio por su médico tratante, reclutados y seguidos durante todo el período de seguimiento por los coordinadores del estudio.

Este estudio incluirá cinco grupos de pacientes:

• Grupo 1 (grupo de estudio): pacientes con EII a los que se les recetó cannabis como tratamiento para su enfermedad intestinal.
• Grupo 2 (Grupo control): Cien pacientes sanos que no consumen cannabis y no son elegibles o no están interesados ​​en iniciar esta intervención.
• Grupo 3 (grupo de control): Hasta 100 pacientes con EII que experimentan dolor y no consumen cannabis
• Grupo 4 (grupo de control): Hasta 100 pacientes con EII que no experimentan dolor y no consumen cannabis

• Grupo 5 (grupo de respondedores de cannabis): hasta 100 pacientes con EII a los que se les recetó cannabis previamente y se identificó que tenían un efecto positivo en su enfermedad

  *Plan de estudios:

• Entre el grupo de estudio:

Al inicio del estudio, se documentarán las características demográficas, el historial médico, la evaluación de la medicación concomitante, el tratamiento relacionado con la enfermedad y el tratamiento fallido.

Visitas de estudio:

Entre el grupo de estudio: se realizará el reclutamiento en el tiempo 0, después de un mes (±14 días) de tratamiento, a los tres meses (±21 días) y a los 6 meses (±30 días) de terapia (fin del estudio), en el que se pedirá a los pacientes que completen cuestionarios, entreguen muestras biológicas, se sometan a una evaluación clínica, antropométrica y nutricional y una evaluación y seguimiento médico de la terapia, la seguridad y los eventos adversos. Se documentará la empresa productora de cannabis, composición, cantidad y forma de consumo.

•Entre el grupo de control y el grupo de respondedores de Cannabis: los controles sanos serán muestras una vez al inicio. Todos los grupos de control de EII (grupos 3-5) serán seguidos de manera similar al grupo de estudio y se someterán a todos los muestreos y cuestionarios, en los meses 0, 3, 6 (excluyendo la reunión de ajuste de dosis de cannabis de 1 mes).

Se les pedirá a los pacientes que informen en caso de recaída durante el período de seguimiento y proporcionen muestras de heces y sangre antes de cambiar la terapia. En el momento de la recaída, se registrará el índice de actividad de la enfermedad y se completarán los cuestionarios.

*Recolección de muestras: las visitas de referencia y de seguimiento del estudio incluirán la recolección de muestras biológicas (sangre, heces) a partir de las cuales se determinarán los niveles sanguíneos de hemograma completo (CBC), albúmina, enzimas hepáticas (ALT, AST, ALP), panel de lípidos (colesterol total, LDL, HDL, triglicéridos), creatinina, glucosa en ayunas, proteína C reactiva (PCR), niveles de fármaco y anticuerpos (para pacientes tratados con tiopurinas y productos biológicos) y se medirán los niveles fecales de calprotectina.

Los glóbulos blancos se separarán y almacenarán para el análisis de ARN m del metabolismo de los cannabinoides. Solo se extraerán y analizarán fracciones de ARN, no se evaluará ADN ni se realizará secuenciación genética. Además, se extraerán 10 ml de sangre para análisis de células Th17. Los linfocitos T CD4 se purificarán a partir de sangre periférica de pacientes con EII mediante el kit RosetteSep™ Human CD4+ T Cell Enrichment Cocktail kit. Se analizarán los niveles de STAT3 e IL-17. El análisis de las muestras se realizará en el laboratorio de Dedi Meiri en el Technion-IIT. Las muestras de suero y heces se almacenarán a -80 ◦C para análisis futuros después de ser autorizados por el IRB y por ley, incluido el análisis fitoquímico de cannabis (10 ml de cada uno) en WBC y en biopsias cuando estén disponibles y para análisis de microbioma fecal. En el apéndice A- una lista detallada de todas las pruebas en cada visita.

*Evaluación endoscópica: en pacientes que se someterán a un examen endoscópico de atención estándar por motivos clínicos: estos incluirán una evaluación histológica y de la mucosa para determinar la gravedad de la enfermedad (puntuación SES-CD y MAYO para pacientes con EC y CU respectivamente, PDAI para pacientes con reservoritis).

Las biopsias de la mucosa se recolectarán de áreas inflamadas y sanas, y de áreas estándar del tracto GI (tabla 1), se enviarán para evaluación histológica y se almacenarán para análisis futuros luego de ser autorizados por el IRB y por ley. Estas muestras se almacenarán en ARN, luego se congelarán y almacenarán a -80 ◦c hasta su análisis. No se recolectarán más de 10 muestras durante la endoscopia, incluidas las muestras para evaluación clínica. En cada colonoscopia se tomarán muestras de la unión recto-sigmoidea (a 20 cm del ano), independientemente del estado de inflamación.

*Manejo de muestras biológicas: las muestras se almacenarán a -80 ◦c mientras están codificadas sin información de identificación; el acceso a las muestras estará restringido únicamente al personal del estudio. Las muestras se almacenarán hasta 10 años a partir de la recopilación final de datos.

En este estudio, las muestras de suero y heces analizadas incluirán las recopiladas del protocolo número 0276-19 y del protocolo número 0250-17 en pacientes que usan cannabis medicinal únicamente. En el último grupo, las muestras se utilizarán solo si el paciente hubiera aceptado el uso de muestras en otros estudios distintos al 0250-17. Para ambos estudios, el profesor Nitsan Maharshak es IP.

*Cuestionarios:

Las visitas de estudio de referencia y de seguimiento incluirán la recopilación de datos de lo siguiente:

• Documentación de la terapia con cannabis: método de consumo, cantidad, concentración de THC/CBD y cepa de cannabis/código de barras de preparación
• Cuestionario de frecuencia de alimentos
• Diario de alimentos de los últimos 3 días
• Cuestionario de estilo de vida
• Cuestionario de gestión médica (IBD SES- cuestionario de escala de autoeficacia)
• Cuestionarios de resultados informados por el paciente (PROMIS)
• Cuestionario de evaluación del tratamiento con cannabis medicinal y Eventos adversos
• Cinco grandes rasgos de personalidad

Evaluación antropométrica y nutricional:

• El peso (kg), la altura (m), la circunferencia de la cintura (cm) de los pacientes se documentarán en cada visita del estudio y se calculará el índice de masa corporal (IMC).

• El estado nutricional se evaluará mediante un cuestionario MUST

  * Criterios de valoración del estudio: el estudio seguirá a los pacientes durante 6 meses de tratamiento y seguirá la remisión de la enfermedad (clínica/bioquímica) o la exacerbación.

• remisión de la enfermedad:

  • Reducción en puntuaciones clínicas apropiadas
  • Disminución de PCR sérica o CLP fecal
  • remisión endoscópica

• Exacerbación de la enfermedad:

  • Aumento en la puntuación clínica adecuada
  • Aumento de los niveles de calprotectina fecal (>250 mg/gr O 100 unidades por encima de los niveles basales)
  • Visita a urgencias por síntomas de enfermedad, hospitalización, cirugía no electiva.
  • Diagnóstico de enfermedad activa por endoscopia o imagen.

  • Cambio de tratamiento médico por médico tratante

    • Análisis estadístico:

Los análisis estadísticos se realizarán utilizando SPSS versión 23.0 para Windows. Los pacientes que cumplan con el protocolo del estudio (definido como realizar ≥ 80 % de los ejercicios) se incluirán en el análisis de datos. Un análisis por intención de tratar incluirá a los pacientes excluidos por falta de adherencia a la intervención.

La estadística descriptiva se utilizará para describir la distribución de las variables asociadas con las características de la muestra del estudio. Las variables continuas se presentarán como media ± DE y las variables dicotómicas/categóricas como proporciones. La normalidad de la distribución de las variables continuas se comprobará mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov. Si se rechaza la normalidad, se utilizarán pruebas no paramétricas.

Análisis univariante: Para probar la asociación entre variables continuas con distribución normal, se realizará el coeficiente de correlación de Pearson. Para probar asociaciones entre variables continuas que no se distribuyen normalmente o para variables ordinales, se utilizará el coeficiente de correlación de Spearman. Para probar las diferencias en las variables continuas entre los brazos de tratamientos, se realizará la prueba t para grupos independientes (o la prueba de Mann-Whitney para variables que no se distribuyen normalmente). Para la comparación de variables dicotómicas o categóricas se realizará la prueba de Chi-cuadrado.

Para comparar los parámetros iniciales con los del final del tratamiento dentro de los brazos para las variables continuas, se realizará la prueba t para los grupos dependientes (o la prueba de Wilcoxson para las variables que no se distribuyen normalmente), en las variables dicotómicas/categóricas se realizará la prueba de McNemar.

Para probar las diferencias en las variables continuas entre los grupos de tratamiento en número de puntos de tiempo, se realizará el modelo Mix para medidas repetidas. Para probar las diferencias en las variables dicotómicas/categóricas entre los grupos de tratamiento en el número de puntos de tiempo, se realizará una ecuación de estimación generalizada.