Cannabisregister für entzündliche Darmerkrankungen (IBD). (IBD)

Hypothese(n) und Ziele:

Folgen Sie prospektiv CED-Patienten, die medizinisches Cannabis zur Behandlung ihrer Krankheit erhalten (Gruppe 1), im Vergleich zu den folgenden Kontrollgruppen:

2) Gesunde Patienten, die kein Cannabis konsumieren; 3) CED-Patienten, die Schmerzen haben und kein Cannabis konsumieren; 4) CED-Patienten, die keine Schmerzen haben und kein Cannabis konsumieren; 5) CED-Patienten haben zuvor Cannabis verschrieben und es wurde festgestellt, dass es positive Auswirkungen auf ihre Krankheit hat

• Spezifische Ziele: eine prospektive Studie zur Bestimmung, ob Cannabis bei Patienten mit CED eine Remission herbeiführen kann.

• Um Behandlungsschemata zu identifizieren, die mit dem Behandlungserfolg bei CED-Patienten verbunden sind.
• Identifizierung von Behandlungsschemata im Zusammenhang mit Behandlungsnebenwirkungen bei CED-Patienten.

• Analyse der optimalen Medikamentenkonzentration für das Krankheitsmanagement bei verschiedenen IBD-Patiententypen.

  • Studiendesign:

    • Eine prospektive Kohortenstudie
    • Setting: prospektive Erhebung klinischer, Verhaltens-, Ernährungs- und Umweltdaten von CED-Patienten, die medizinisches Cannabis zur Behandlung ihrer Krankheit erhalten. Die Datenerhebung erfolgt nach einem einheitlichen standardisierten Protokoll, das speziell an die Bedürfnisse der Studie angepasst ist.
  • Studienpopulation:

Geeignete CED-Patienten, die in der CED-Klinik im Tel Aviv Medical Center behandelt werden und an der Studie teilnehmen, die eine Einverständniserklärung unterzeichnet und alle Einschlusskriterien der Studie erfüllt haben. Die Patienten werden von ihrem behandelnden Arzt über die Studie informiert, rekrutiert und während der Nachbeobachtungszeit von Studienkoordinatoren begleitet.

Diese Studie umfasst fünf Patientengruppen:

• Gruppe 1 (Studiengruppe): CED-Patienten verschrieben Cannabis zur Behandlung ihrer Darmerkrankung.
• Gruppe 2 (Kontrollgruppe): Einhundert gesunde Patienten, die kein Cannabis konsumieren und nicht geeignet oder nicht daran interessiert sind, mit dieser Intervention zu beginnen.
• Gruppe 3 (Kontrollgruppe): Bis zu 100 CED-Patienten, die Schmerzen haben und kein Cannabis konsumieren
• Gruppe 4 (Kontrollgruppe): Bis zu 100 CED-Patienten, die keine Schmerzen haben und kein Cannabis konsumieren

• Gruppe 5 (Cannabis-Responder-Gruppe): bis zu 100 CED-Patienten, denen zuvor Cannabis verschrieben wurde und bei denen festgestellt wurde, dass sie eine positive Wirkung auf ihre Krankheit haben

  *Studienplan:

• In der Studiengruppe:

Zu Studienbeginn werden demografische Merkmale, Anamnese, Beurteilung der begleitenden Medikation, krankheitsbezogene Therapie und fehlgeschlagene Therapie dokumentiert.

Studienaufenthalte:

In der Studiengruppe: Rekrutierung zum Zeitpunkt 0, nach einem Monat (±14 Tage) der Behandlung, nach drei Monaten (±21 Tage) und nach 6 Monaten (±30 Tage) der Therapie (Ende der Studie) wird durchgeführt, in der die Patienten gebeten werden, Fragebögen auszufüllen, biologische Proben abzugeben, sich einer klinischen, anthropometrischen und ernährungsphysiologischen Bewertung sowie einer ärztlichen Beurteilung und Überwachung von Therapie, Sicherheit und unerwünschten Ereignissen zu unterziehen. Dokumentiert werden das Cannabis produzierende Unternehmen, Zusammensetzung, Menge und Art des Konsums.

•In der Kontrollgruppe und der Cannabis-Responder-Gruppe: Gesunde Kontrollen werden einmal zu Studienbeginn beprobt. Alle IBD-Kontrollgruppen (Gruppen 3–5) werden ähnlich wie die Studiengruppe nachverfolgt und werden allen Stichproben und Fragebögen zu den Zeiten 0, 3, 6 Monate unterzogen (mit Ausnahme des 1-Monats-Meetings zur Anpassung der Cannabisdosis).

Die Patienten werden gebeten, im Falle eines Rückfalls während der Nachbeobachtungszeit zu informieren und Stuhl- und Blutproben abzugeben, bevor die Therapie geändert wird. Zum Zeitpunkt des Rückfalls wird der Krankheitsaktivitätsindex aufgezeichnet und die Fragebögen werden ausgefüllt.

*Probenentnahme: Studienbesuche zu Studienbeginn und Folgeuntersuchungen umfassen die Entnahme biologischer Proben (Blut, Kot), aus denen Blutwerte des vollständigen Blutbildes (CBC), Albumin, Leberenzyme (ALT, AST, ALP), Lipidpanel (Gesamtcholesterin, LDL, HDL, Triglyceride), Kreatinin, Nüchternglukose, C-reaktives Protein (CRP), Arzneimittelspiegel und Antikörper (bei mit Thiopurinen und Biologika behandelten Patienten) und Calprotectinspiegel im Stuhl werden gemessen.

Weiße Blutkörperchen werden abgetrennt und für die mRNA-Analyse des Cannabinoidstoffwechsels gelagert. Es werden nur RNA-Fraktionen extrahiert und analysiert, es wird keine DNA bewertet und keine genetische Sequenzierung durchgeführt . Zusätzlich werden 10 ml Blut zur Analyse von Th17-Zellen entnommen. CD4-T-Zellen werden aus peripherem Blut von CED-Patienten mit dem RosetteSep™ Human CD4+ T Cell Enrichment Cocktail Kit gereinigt. STAT3- und IL-17-Spiegel werden analysiert. Die Probenanalyse wird im Labor von Dedi Meiri am Technion-IIT durchgeführt. Serum- und Stuhlproben werden bei -80 °C für zukünftige Analysen gelagert, nachdem sie vom IRB und gesetzlich genehmigt wurden, einschließlich der phytochemischen Analyse von Cannabis (jeweils 10 ml) auf WBC und auf Biopsien, sofern verfügbar, und für die Analyse des fäkalen Mikrobioms. In Anhang A- eine detaillierte Liste aller Tests bei jedem Besuch.

*Endoskopische Untersuchung: Bei Patienten, die sich aus klinischen Gründen einer standardmäßigen endoskopischen Untersuchung unterziehen: Diese umfassen eine mukosale und histologische Beurteilung des Schweregrades der Erkrankung (SES-CD- und MAYO-Score für MC- bzw. CU-Patienten, PDAI für Pouchitis-Patienten).

Schleimhautbiopsien werden aus entzündeten und gesunden Bereichen sowie aus Standardbereichen des Magen-Darm-Trakts (Tabelle 1) entnommen, zur histologischen Beurteilung gesendet und nach Genehmigung durch das IRB und gesetzlich für zukünftige Analysen aufbewahrt. Diese Proben werden in RNA später gefroren gelagert und bis zur Analyse bei -80 °C gelagert. Während der Endoskopie werden nicht mehr als 10 Proben entnommen, einschließlich Proben für die klinische Bewertung. Unabhängig vom Entzündungsstatus werden bei jeder Koloskopie Proben vom Recto-Sigmoid-Übergang (20 cm vom Anus entfernt) entnommen.

*Handhabung biologischer Proben: Die Proben werden bei -80 °C gelagert, während sie ohne identifizierende Informationen kodiert sind; Der Zugang zu den Proben ist ausschließlich dem Studienpersonal vorbehalten. Die Proben werden bis zu 10 Jahre nach der endgültigen Datenerhebung aufbewahrt.

In dieser Studie umfassen die analysierten Serum- und Stuhlproben diejenigen, die aus Protokoll Nr. 0276-19 und aus Protokoll Nr. 0250-17 bei Patienten entnommen wurden, die ausschließlich medizinisches Cannabis verwenden. In der letzteren Gruppe werden Proben nur verwendet, wenn der Patient der Verwendung von Proben in anderen Studien als 0250-17 zugestimmt hat. Für beide Studien ist Professor Nitsan Maharshak PI.

*Fragebögen:

Baseline- und Follow-up-Studienbesuche umfassen die Datenerfassung von Folgendem:

• Dokumentation der Cannabistherapie: Konsumart, Menge, THC/CBD-Konzentration und Cannabissorte/Barcode der Zubereitung
• Fragebogen zur Lebensmittelhäufigkeit
• Ernährungstagebuch der letzten 3 Tage
• Fragebogen zum Lebensstil
• Fragebogen zum medizinischen Management (IBD SES – Fragebogen zur Selbstwirksamkeitsskala)
• Patient Reported Outcomes (PROMIS)-Fragebögen
• Fragebogen zur Bewertung der Behandlung mit medizinischem Cannabis und Nebenwirkungen
• Persönlichkeitsmerkmale der Big Five

Anthropometrische und ernährungsphysiologische Bewertung:

• Gewicht (kg), Größe (m), Taillenumfang (cm) der Patienten werden bei jedem Studienbesuch dokumentiert und der Body-Mass-Index (BMI) wird berechnet.

• Der Ernährungszustand wird durch einen MUSS-Fragebogen bewertet

  *Studienendpunkte: Die Studie wird die Patienten während der 6-monatigen Behandlung begleiten und die Krankheitsremission (klinisch/biochemisch) oder Exazerbation verfolgen.

• Remission der Krankheit:

  • Reduzierung der entsprechenden klinischen Werte
  • Abnahme des Serum-CRP oder des fäkalen CLP
  • Endoskopische Remission

• Krankheitsverschlimmerung:

  • Erhöhung des angemessenen klinischen Scores
  • Anstieg der fäkalen Calprotectin-Spiegel (> 250 mg/gr ODER 100 Einheiten höher als der Ausgangswert)
  • Besuch in der Notaufnahme aufgrund von Krankheitssymptomen, Krankenhausaufenthalt, nicht elektierte Operation.
  • Diagnose einer aktiven Erkrankung durch Endoskopie oder Bildgebung

  • Behandlungsänderung durch behandelnden Arzt

    • Statistische Analyse:

Statistische Analysen werden mit SPSS Version 23.0 für Windows durchgeführt. Patienten, die sich an das Studienprotokoll halten (definiert als Durchführung von ≥ 80 % der Übungen), werden in die Datenanalyse eingeschlossen. Eine Intention-to-treat-Analyse schließt Patienten ein, die wegen Nichteinhaltung der Intervention ausgeschlossen wurden.

Deskriptive Statistiken werden verwendet, um die Verteilung von Variablen zu beschreiben, die mit Merkmalen der Studienstichprobe verbunden sind. Kontinuierliche Variablen werden als Mittelwerte ± Standardabweichung und dichotome/kategorische Variablen als Anteile dargestellt. Die Normalverteilung der kontinuierlichen Variablen wird mit dem Kolmogorov-Smirnov-Test getestet. Wenn die Normalität abgelehnt wird, werden nichtparametrische Tests verwendet.

Univariate Analyse: Um den Zusammenhang zwischen kontinuierlichen Variablen mit Normalverteilung zu testen, wird der Pearson-Korrelationskoeffizient durchgeführt. Um Assoziationen zwischen kontinuierlichen Variablen, die sich nicht normal verteilen, oder für ordinale Variablen zu testen, wird der Spearman-Korrelationskoeffizient verwendet. Um Unterschiede in kontinuierlichen Variablen zwischen den Behandlungsarmen zu testen, wird der t-Test für unabhängige Gruppen (oder der Mann-Whitney-Test für nicht normalverteilte Variablen) durchgeführt. Zum Vergleich dichotomer oder kategorialer Variablen wird der Chi-Quadrat-Test durchgeführt.

Um Parameter vom Ausgangswert bis zum Ende der Behandlung innerhalb der Arme für kontinuierliche Variablen zu vergleichen, wird der t-Test für abhängige Gruppen durchgeführt (oder der Wilcoxson-Test für nicht normalverteilte Variablen), für dichotome/kategorische Variablen wird der McNemar-Test durchgeführt.

Um Unterschiede in kontinuierlichen Variablen zwischen den Behandlungsgruppen in der Anzahl von Zeitpunkten zu testen, wird das Mix-Modell für wiederholte Messungen durchgeführt. Um Unterschiede in dichotomen/kategorialen Variablen zwischen den Behandlungsgruppen in der Anzahl der Zeitpunkte zu testen, wird eine verallgemeinerte Schätzgleichung durchgeführt.