Genetyczna i immunologiczna charakterystyka IEI

Wrodzone błędy odporności (IEI) obejmują klinicznie heterogenne rzadkie choroby genetyczne zależne od mutacji w około 300 różnych genach. Klinicznie ta grupa chorób charakteryzuje się obecnością objawów infekcyjnych, zapalnych, autoimmunologicznych i limfoproliferacyjnych. Zrozumienie patogenezy tych chorób może pomóc we wdrażaniu terapii celowanych i poprawić rokowanie.

W ostatnich latach opisywano IEI, które niekoniecznie objawiają się powtarzającymi się objawami zakaźnymi, ale raczej objawami autoimmunologicznymi, limfoproliferacyjnymi i autozapalnymi lub postaciami niedoboru odporności ze spektrum podatności na jeden lub kilka czynników zakaźnych. W takim przypadku proste testy laboratoryjne nie są wystarczające do scharakteryzowania choroby, ponieważ nie są widoczne żadne szczególne zmiany immunofenotypowe. Do prawidłowej klasyfikacji chorych i pogłębienia wiedzy na temat patogenezy tych chorób niezbędne są kompleksowe badania immunologiczno-czynnościowe. Badania te należy rozpocząć przed analizą genetyczną w celu jej ukierunkowania i zawężenia. Chociaż stale spadające koszty metod sekwencjonowania nowej generacji (NGS) sprawiają, że wygodnie jest analizować wiele genów lub nawet cały egzom jednocześnie, analiza danych wynikających z NGS może być złożona i dawać wyniki o niepewnej interpretacji. W takich przypadkach badania immunologiczno-funkcjonalne mogą wyjaśnić rzeczywistą przyczynową rolę zidentyfikowanych wariantów genetycznych.

Identyfikacja korelacji genotyp-fenotyp ma kluczowe znaczenie dla ustalenia nowych celów terapeutycznych dla chorób osieroconych w określonych terapiach etiologicznych. Modele chorób in vitro i in vivo są kluczowymi narzędziami do testowania repozycjonowania leków, tak jak w przypadku Lapaquistatu w leczeniu okresowych gorączki spowodowanych deregulacją szlaku metabolicznego cholesterolu.