Genetisk og immunologisk karakterisering av IEI

Inborn Errors of Immunity (IEI) inkluderer klinisk heterogene sjeldne genetiske sykdommer avhengig av mutasjoner i rundt 300 ulike gener. Klinisk er denne gruppen av sykdommer preget av tilstedeværelsen av smittsomme, inflammatoriske, autoimmune og lymfoproliferative symptomer. Å forstå patogenesen til disse sykdommene kan veilede implementeringen av målrettede terapier og forbedre prognosen.

I de senere årene har IEI blitt beskrevet som ikke nødvendigvis viser seg med gjentatte infeksjonssymptomer, men snarere med autoimmune, lymfoproliferative og autoinflammatoriske manifestasjoner, eller med former for immunsvikt med et spekter av mottakelighet for ett eller få smittestoffer. I dette tilfellet er enkle laboratorietester ikke tilstrekkelige for å karakterisere sykdommen siden ingen spesielle immunfenotypiske endringer er tydelige. For å korrigere klassifiseringen av pasientene og forbedre kunnskapen om patogenesen til sykdommene, kreves det komplekse immunologisk-funksjonelle studier. Disse studiene bør startes før genetisk analyse, med sikte på å målrette og begrense den. Selv om de stadig synkende kostnadene ved Next Generation Sequencing (NGS)-metoder gjør det praktisk å analysere mange gener eller til og med hele eksomet samtidig, kan analysen av dataene fra NGS være kompleks og gi resultater av usikker tolkning. I disse tilfellene kan immunologisk-funksjonelle studier avklare den virkelige årsaksrollen til de identifiserte genetiske variantene.

Identifiseringen av genotype-fenotype-korrelasjon er avgjørende for å etablere nye terapeutiske mål for sykdommer som er foreldreløse etter spesifikke etiologiske behandlinger. In vitro og in vivo sykdomsmodeller er nøkkelverktøy for å teste reposisjonering av legemidler, slik tilfellet var for Lapaquistat i behandlingen av periodisk feber forårsaket av deregulering av kolesterolmetabolismen.