Genetische und immunologische Charakterisierung von IEI

Angeborene Immunitätsfehler (IEI) umfassen klinisch heterogene seltene genetische Erkrankungen, die auf Mutationen in etwa 300 verschiedenen Genen beruhen. Klinisch ist diese Krankheitsgruppe durch das Vorhandensein von infektiösen, entzündlichen, autoimmunen und lymphoproliferativen Symptomen gekennzeichnet. Das Verständnis der Pathogenese dieser Krankheiten kann die Umsetzung zielgerichteter Therapien anleiten und die Prognose verbessern.

In den letzten Jahren wurden IEI beschrieben, die nicht unbedingt mit wiederholten Infektionssymptomen einhergehen, sondern mit autoimmunen, lymphoproliferativen und autoinflammatorischen Manifestationen oder mit Formen der Immunschwäche mit einem Spektrum an Empfindlichkeit gegenüber einem oder wenigen Infektionserregern. In diesem Fall reichen einfache Labortests zur Charakterisierung der Erkrankung nicht aus, da keine besonderen immunphänotypischen Veränderungen erkennbar sind. Zur korrekten Einordnung der Patienten und zur Verbesserung des Wissens über die Pathogenese der Erkrankungen sind komplexe immunologisch-funktionelle Studien erforderlich. Diese Studien sollten vor der genetischen Analyse begonnen werden, um sie zielgerichtet und einzugrenzen. Obwohl die ständig sinkenden Kosten von Next Generation Sequencing (NGS)-Methoden es bequem machen, viele Gene oder sogar das gesamte Exom gleichzeitig zu analysieren, kann die Analyse der aus NGS resultierenden Daten komplex sein und Ergebnisse mit unsicherer Interpretation liefern. In diesen Fällen können immunologisch-funktionelle Studien die wirkliche kausale Rolle der identifizierten genetischen Varianten klären.

Die Identifizierung der Genotyp-Phänotyp-Korrelation ist entscheidend, um neue therapeutische Angriffspunkte für Krankheiten zu etablieren, die aus spezifischen ätiologischen Behandlungen verwaisen. In-vitro- und in-vivo-Krankheitsmodelle sind Schlüsselinstrumente, um die Neupositionierung von Arzneimitteln zu testen, wie dies bei Lapaquistat bei der Behandlung von periodischem Fieber der Fall war, das durch eine Deregulierung des Cholesterinstoffwechselwegs verursacht wird.