Caracterização Genética e Imunológica de IEI

Erros Inatos de Imunidade (IEI) incluem doenças genéticas raras clinicamente heterogêneas, dependendo de mutações em cerca de 300 genes diferentes. Clinicamente, esse grupo de doenças é caracterizado pela presença de sintomas infecciosos, inflamatórios, autoimunes e linfoproliferativos. Compreender a patogênese dessas doenças pode orientar a implementação de terapias direcionadas e melhorar o prognóstico.

Nos últimos anos, foram descritos IEI que não necessariamente se apresentam com sintomas infecciosos repetidos, mas sim com manifestações autoimunes, linfoproliferativas e autoinflamatórias, ou com formas de imunodeficiência com espectro de suscetibilidade a um ou poucos agentes infecciosos. Neste caso, testes laboratoriais simples não são suficientes para caracterizar a doença, uma vez que não são evidentes alterações imunofenotípicas particulares. Para classificar corretamente os pacientes e melhorar o conhecimento sobre a patogênese das doenças, estudos imunofuncionais complexos são necessários. Esses estudos devem ser iniciados antes da análise genética, com o objetivo de direcioná-la e reduzi-la. Embora os custos cada vez menores dos métodos de sequenciamento de próxima geração (NGS) tornem conveniente analisar muitos genes ou mesmo todo o exoma simultaneamente, a análise dos dados resultantes do NGS pode ser complexa e fornecer resultados de interpretação incerta. Nestes casos, estudos imunofuncionais podem esclarecer o real papel causal das variantes genéticas identificadas.

A identificação da correlação genótipo-fenótipo é fundamental para estabelecer novos alvos terapêuticos para doenças órfãs de tratamentos etiológicos específicos. Modelos de doenças in vitro e in vivo são ferramentas fundamentais para testar o reposicionamento de drogas, como foi o caso do Lapaquistat no tratamento de febres periódicas causadas pela desregulação da via metabólica do colesterol.