Caratterizzazione genetica e immunologica dell'IEI

Gli errori congeniti dell'immunità (IEI) includono malattie genetiche rare clinicamente eterogenee che dipendono da mutazioni in circa 300 geni diversi. Clinicamente, questo gruppo di malattie è caratterizzato dalla presenza di sintomi infettivi, infiammatori, autoimmuni e linfoproliferativi. Comprendere la patogenesi di queste malattie può guidare l'implementazione di terapie mirate e migliorare la prognosi.

Negli ultimi anni sono state descritte IEI che non si presentano necessariamente con sintomi infettivi ripetuti ma piuttosto con manifestazioni autoimmuni, linfoproliferative e autoinfiammatorie, oppure con forme di immunodeficienza con uno spettro di suscettibilità a uno o pochi agenti infettivi. In questo caso i semplici test di laboratorio non sono sufficienti per caratterizzare la malattia poiché non sono evidenti particolari alterazioni immunofenotipiche. Per classificare correttamente i pazienti e migliorare le conoscenze sulla patogenesi delle malattie sono necessari complessi studi immunologico-funzionali. Questi studi dovrebbero essere avviati prima dell'analisi genetica, con l'obiettivo di mirare e restringere il campo. Sebbene i costi in continua diminuzione dei metodi di sequenziamento di nuova generazione (NGS) rendano conveniente analizzare molti geni o addirittura l'intero esoma contemporaneamente, l'analisi dei dati risultanti da NGS può essere complessa e fornire risultati di interpretazione incerta. In questi casi, studi immunologico-funzionali possono chiarire il reale ruolo causale delle varianti genetiche identificate.

L'identificazione della correlazione genotipo-fenotipo è cruciale per stabilire nuovi bersagli terapeutici per malattie orfane di specifici trattamenti eziologici. I modelli di malattia in vitro e in vivo sono strumenti chiave per testare il riposizionamento dei farmaci, come è avvenuto per Lapaquistat nel trattamento delle febbri periodiche causate dalla deregolazione della via metabolica del colesterolo.