Caractérisation génétique et immunologique de l'IEI

Les erreurs innées de l'immunité (IEI) comprennent des maladies génétiques rares cliniquement hétérogènes dépendant de mutations dans environ 300 gènes différents. Cliniquement, ce groupe de maladies se caractérise par la présence de symptômes infectieux, inflammatoires, auto-immuns et lymphoprolifératifs. Comprendre la pathogenèse de ces maladies peut guider la mise en place de thérapies ciblées et améliorer le pronostic.

Ces dernières années, des IEI ont été décrites qui ne se présentent pas nécessairement avec des symptômes infectieux répétés mais plutôt avec des manifestations auto-immunes, lymphoprolifératives et auto-inflammatoires, ou avec des formes d'immunodéficience avec un spectre de susceptibilité à un ou quelques agents infectieux. Dans ce cas, de simples tests de laboratoire ne suffisent pas à caractériser la maladie car aucun changement immunophénotypique particulier n'est mis en évidence. Pour corriger la classification des patients et améliorer les connaissances sur la pathogenèse des maladies, des études immunologiques-fonctionnelles complexes sont nécessaires. Ces études doivent être initiées avant l'analyse génétique, dans le but de la cibler et de la circonscrire. Bien que les coûts toujours décroissants des méthodes de séquençage de nouvelle génération (NGS) facilitent l'analyse simultanée de nombreux gènes ou même de l'exome entier, l'analyse des données résultant du NGS peut être complexe et fournir des résultats d'interprétation incertaine. Dans ces cas, des études immunologiques-fonctionnelles peuvent clarifier le véritable rôle causal des variants génétiques identifiés.

L'identification de la corrélation génotype-phénotype est cruciale pour établir de nouvelles cibles thérapeutiques pour des maladies orphelines de traitements étiologiques spécifiques. Les modèles de maladies in vitro et in vivo sont des outils clés pour tester le repositionnement des médicaments, comme ce fut le cas pour le Lapaquistat dans le traitement des fièvres périodiques causées par la dérégulation de la voie métabolique du cholestérol.