Hiperlaktacydemia w dużych operacjach jamy brzusznej i receptory monokarboksylanowe (NETTUNO)

Kwasicę mleczanową tradycyjnie przypisuje się niedotlenieniu komórek, czyli brakowi równowagi pomiędzy zapotrzebowaniem organizmu na tlen a jego dostępnością. Mleczan jest wytwarzany przez mięśnie, skórę, mózg, czerwone krwinki i jelita i eliminowany przez wątrobę i nerki. Mleczan powstaje w wyniku następującej reakcji biochemicznej: Pirogronian + zredukowany dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NADH) + H+ ↔ Mleczan + dinukleotyd nikotynoamidoadeninowy (NAD+). W normalnych warunkach w wyniku tej reakcji z pirogronianu powstaje mleczan w stosunku 10 do 1. Pirogronian pochodzi z glikolizy i jest wykorzystywany przez mitochondria. Kiedy glikoliza jest zwiększona lub mitochondrialna fosforylacja oksydacyjna jest zablokowana, pirogronian gromadzi się i przekształca w mleczan, powodując hiperlaktacydię i kwasicę. Normalny poziom mleczanu wynosi 0-2 mmol/l. Hiperlaktacydemia, zwykle definiowana jako wartość powyżej 2,2 mmol/l, dzieli się na dwa typy: A (związane z niedotlenieniem) i B (związane ze zwiększonym metabolizmem tlenowym wywołanym stresem, chorobami mitochondrialnymi oraz stosowaniem leków takich jak metformina i agoniści beta2). . Stosunek mleczanu do pirogronianu pozwala rozróżnić dwa typy hiperlaktacydemii. W hiperlaktacydemii typu A stosunek ten wynosi >10, podczas gdy w typie B pozostaje stały (L/P=10). W przypadku zaburzeń czynności wątroby hiperlaktacydemia może być powiązana ze zmiennym stosunkiem L/P w zależności od przyczyny, czyli zmniejszenia klirensu mleczanu. W rzeczywistości ekstrakcja mleczanu może zależeć od przepływu krwi w wątrobie, polimorfizmu niektórych genów biorących udział w transporcie mleczanu (głównie MCT1) i potencjału wodoru (pH), który hamuje glukoneogenezę, gdy jest niższy niż 7,10. Ponieważ kwas mlekowy jest hydrofilowym słabym kwasem, jego transport przez błony wymaga transporterów należących do rodziny transporterów monokarboksylanów (MCT) kodowanych przez rodzinę genów rodziny nośników substancji rozpuszczonych 16 (SLC16). Wykazano, że polimorfizm MCT1 (rs1049434) T1470A jest powiązany z deficytem w przezbłonowym transporcie mleczanu: w rzeczywistości allel T jest skorelowany z około 50% zmniejszeniem szybkości transportu mleczanu w porównaniu z allelem A6. MCT4, który ma bardzo niskie powinowactwo do pirogronianu i większe do mleczanu, zapewnia, że ​​pirogronian zostanie przekształcony w mleczan przed transportem przezbłonowym. Polimorfizmy wpływające na te receptory mogą wpływać na różną prędkość przezbłonowego przepływu mleczanu i dlatego korelują z mniejszą lub większą akumulacją mleczanu w surowicy. Niedawno opisano inny receptor błonowy biorący udział w transporcie mleczanu: receptor białka sprzężonego z G 81 (GPR81), obecny w adipocytach. Polimorfizmy wpływające na gen kodujący ten receptor mogą korelować z różną akumulacją mleczanu. Wzrost poziomu mleczanów często wiąże się ze zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością w sytuacjach krytycznych, takich jak posocznica, uraz, poważna operacja serca i jamy brzusznej. Pomiar biomarkerów okołooperacyjnych, takich jak mleczan, jest często stosowany w praktyce klinicznej jako czynnik prognostyczny wyniku. Brak jest jednak badań mających na celu identyfikację sytuacji, w których zwiększenie stężenia mleczanów nie ma znaczenia klinicznego, gdyż wiąże się ze zmienionym polimorfizmem genetycznym.

Badacze postawili hipotezę, że stężenie mleczanu 3 godziny po zakończeniu dużej operacji jamy brzusznej będzie wyższe u pacjentów z allelem T w porównaniu z allelem A genu MCT1.