Leczenie kombinacją liposomalnego chlorowodorku mitoksantronu i enlonstobartu u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie obwodowym chłoniakiem z komórek T (PTCL)

Kryteria włączenia:

1. Centralnie potwierdzone histopatologiczne/cytologiczne rozpoznanie PTCL z następującymi podtypami:

   1. Obwodowy chłoniak T-komórkowy, nieokreślony inaczej (PTCL, NOS);
   2. Układowy anaplastyczny chłoniak z dużych komórek (ALK+ i ALK-);
   3. Chłoniak z komórek T pomocniczych pęcherzykowych (TFH) węzłów chłonnych, w tym angioimmunoblastyczny, pęcherzykowy, NOS;
   4. oraz wszelkie inne podtypy PTCL uznane przez badacza za kwalifikujące się do włączenia.
2. Dobrowolny udział w badaniu klinicznym; pełne zrozumienie i poinformowanie o badaniu oraz podpisanie pisemnej świadomej zgody;
3. Wiek ≥18 lat, i ≤75 lat, niezależnie od płci;
4. Spełnienie kryteriów nawrotowego/opornego chłoniaka: Nawrotowy chłoniak definiowano jako nawrót chłoniaka po ponad 6 miesiącach od osiągnięcia całkowitej remisji (CR) po początkowej chemioterapii. Oporny chłoniak definiowano jako spełnienie jednego z następujących kryteriów: 1) zmniejszenie guza < 50% lub progresja choroby po co najmniej 4 cyklach standardowej chemioterapii; 2) osiągnięcie CR po standardowej chemioterapii, ale nawrót w ciągu pół roku;
5. Wskaźnik sprawności ECOG: 0-2;
6. Przewidywany czas przeżycia ≥3 miesiące;
7. Musi być obecna co najmniej jedna mierzalna lub ocenialna zmiana spełniająca kryteria Lugano 2014 dla chłoniaka:

1) Zmiana mierzalna: Zmiany węzłowe z główną średnicą większą niż 1,5 cm i mniejszą średnicą większą niż 1,0 cm ocenione za pomocą PET/CT lub tomografii komputerowej (CT) i/lub rezonansu magnetycznego (MRI); lub długość zmian pozawęzłowych >1,0 cm; 2) Zmiany ocenialne: PET-CT wykazało zwiększone wychwytywanie w węzłach chłonnych lub obszarach pozawęzłowych (wyższe niż wątroba) oraz cechy obrazowe zgodne z chłoniakiem; 8. Pacjent musi mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku kostnego, zdefiniowaną następująco:

1. Morfologia krwi: bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) ≥ 1,5×10⁹/L (≥1,0×10⁹/L u pacjentów z zajęciem szpiku kostnego); liczba płytek krwi (PLT) ≥ 75×10⁹/L (≥50×10⁹/L u pacjentów z zajęciem szpiku kostnego), hemoglobina (HGB) ≥ 8,0 g/dL; Pacjenci nie otrzymywali czynnika wzrostu granulocytów, przetoczenia płytek ani przetoczenia krwinek czerwonych w ciągu 14 dni przed badaniem;
2. Czynność wątroby: stężenie całkowitej bilirubiny w surowicy (TBIL) ≤1,5× górnej granicy normy (ULN, przy zajęciu wątroby ≤3,0×ULN); aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤2,5×ULN (przy zajęciu wątroby ≤5,0×ULN);
3. Czynność nerek: stężenie kreatyniny w surowicy (Cr) ≤1,5×ULN.
4. Czynność krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 × ULN; czas protrombinowy (PT), czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤1,5×ULN (chyba że badany otrzymuje leczenie przeciwzakrzepowe, a PT i APTT w czasie badania przesiewowego były w oczekiwanym zakresie dla terapii przeciwzakrzepowej).

5. Hormon tyreotropowy (TSH) lub wolna tyroksyna (FT4) lub wolna trójjodotyronina (FT3) w zakresie normy ±10% (Uwaga: nieautoimmunologiczne przyczyny nieprawidłowego TSH, FT3 i FT4, które można utrzymać w zakresie normy po leczeniu zastępczym niedoczynności tarczycy, mogą być włączone).

   9. Pacjenci, którzy wcześniej otrzymywali leczenie przeciwnowotworowe, nie mogli być włączeni do czasu, aż toksyczność poprzedniego leczenia powróciła do poziomu ≤1 w skali Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja 5.0 lub do poziomu wyjściowego; 10. Kobiety w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny test ciążowy z surowicy w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku; Skuteczna antykoncepcja powinna być stosowana od momentu wyrażenia świadomej zgody do 6 miesięcy po ostatniej dawce leku badawczego.

Kryteria wykluczenia:

1. Pacjenci z hemofagocytarną limfohistiocytozą;
2. Pacjenci z aktywną infekcją lub z wyraźnymi objawami B i wysoką gorączką powinni być wykluczeni zgodnie z kompleksową oceną badaczy;

3. Poprzednia historia leczenia przeciwnowotworowego badanego spełnia jedno z następujących warunków:

   1. Nieosiągnięcie CR lub PR po wcześniejszym leczeniu mitoksantronem lub liposomalnym mitoksantronem, lub nawrót w ciągu 6 miesięcy po leczeniu;
   2. Wcześniejsze leczenie antracyklinami lub antrachinonami i skumulowana dawka doksorubicyny > 550 mg/m² (liposomalna doksorubicyna > 2000 mg/m², epirubicyna > 1000 mg/m², piraubicyna > 1000 mg/m², mitoksantron > 160 mg/m²);
   3. Otrzymanie leczenia przeciwnowotworowego (w tym chemioterapii, terapii celowanej, tradycyjnej medycyny chińskiej o działaniu przeciwnowotworowym itp.) lub udział w innych badaniach klinicznych i otrzymanie leków badawczych w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (co nastąpi wcześniej) przed pierwszym zastosowaniem leku badawczego;
   4. pacjenci, którzy otrzymali autologiczny przeszczep komórek macierzystych hematopoezy lub allogeniczny przeszczep komórek macierzystych hematopoezy w ciągu 100 dni od pierwszej dawki leczenia;
4. Reakcja nadwrażliwości na jakikolwiek lek badany lub jego składniki;
5. Pacjenci ze znaną alergią na jakikolwiek składnik przeciwciała monoklonalnego;
6. Pacjenci ze znaną historią zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i/lub zespołem nabytego niedoboru odporności;
7. Pacjenci z aktywnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub aktywnym wirusowym zapaleniem wątroby typu C. Pacjenci z dodatnim antygenem powierzchniowym wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg) lub przeciwciałami przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) lub przeciwciałami przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) w okresie badań przesiewowych muszą być dalej badani pod kątem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) (nie więcej niż 1000 kopii/mL lub 500 IU/mL) i RNA HCV (nie więcej niż dolna granica wykrywalności testu), włączenie do badania nastąpiło po wykluczeniu pacjentów z aktywnym zapaleniem wątroby typu B lub C wymagającym leczenia. Nosiciele wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), medycznie stabilni pacjenci z zapaleniem wątroby typu B (DNA > 1000 kopii/mL lub 500 IU/mL) i wyleczeni pacjenci z zapaleniem wątroby typu C kwalifikują się do włączenia.

8. Czynność i choroby serca spełniają jedno z poniższych:

   1. zespół długiego QT lub odstęp QTc >480 ms;
   2. całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia;
   3. ciężka, niekontrolowana arytmia wymagająca leczenia;
   4. klasa New York Heart Association ≥ III;
   5. frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) mniejsza niż 50%;
   6. wywiad zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, poważnej niestabilnej arytmii komorowej lub jakiejkolwiek innej arytmii wymagającej leczenia, wywiad klinicznie istotnej choroby osierdzia lub dowody elektrokardiograficzne ostrej niedokrwienności lub aktywnych nieprawidłowości układu przewodzącego w ciągu 6 miesięcy przed rekrutacją;
9. Otrzymanie szczepionki żywej atenuowanej (z wyjątkiem szczepionki przeciw grypie) w ciągu 4 tygodni przed włączeniem lub w trakcie badania;
10. Poprzedni lub obecny współwystępujący nowotwór (z wyjątkiem skutecznie kontrolowanego nieczerniakowego raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ piersi/szyjki macicy oraz innych nowotworów złośliwych skutecznie kontrolowanych bez leczenia w ciągu ostatnich pięciu lat);
11. Osoby z zajęciem ośrodkowego układu nerwowego;
12. Kobiety karmiące piersią;
13. Badani otrzymujący ogólnoustrojową terapię glikokortykosteroidami lub inną terapię immunosupresyjną z powodu schorzenia w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego (dopuszczalne były glikokortykosteroidy miejscowe, oczne, dostawowe, donosowe i wziewne (minimalne wchłanianie ogólnoustrojowe); krótkotrwałe (≤ 7 dni) stosowanie glikokortykosteroidów było dozwolone w celach profilaktycznych (np. alergia na kontrast) lub w leczeniu schorzeń nieautoimmunologicznych (np. opóźniona nadwrażliwość z alergenów kontaktowych).
14. Przeprowadzenie poważnej operacji w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego lub poddanie się radioterapii w ciągu poprzednich 90 dni.