Badanie HDM2006 u pacjentów z zaawansowanym guzem litym

Kryteria włączenia:

• 1. Uczestnicy rozumieją i dobrowolnie (lub prawnie upoważniony opiekun) podpisują pisemną formę świadomej zgody (ICF) zatwierdzoną przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB) lub Niezależną Komisję Etyczną (IEC).

  2. Mężczyźni lub kobiety w wieku ≥ 18 lat.
  3. W fazie eskalacji dawki uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane lub przerzutowe guzy lite, u których wystąpiła odpowiednia nieskuteczność leczenia standardowego, nietolerancja leczenia standardowego lub brak skutecznego leczenia standardowego.

  4. W fazie ekspansji dawki uczestnicy muszą mieć histologicznie lub cytologicznie potwierdzone zaawansowane lub przerzutowe określone typy nowotworów, u których wystąpiła odpowiednia nieskuteczność leczenia standardowego, nietolerancja leczenia standardowego lub brak skutecznego leczenia standardowego.
  Obejmuje to, ale nie ogranicza się do, płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, raka nerki, raka szyjki macicy oraz innych zaawansowanych guzów litych, a także typy nowotworów, które wykazały sygnały skuteczności (CR/PR) w fazie eskalacji dawki.

  5. W fazie ekspansji dawki uczestnicy są w stanie dostarczyć świeżą lub archiwalną (w ciągu jednego roku) tkankę nowotworową w czasie badania przesiewowego i są gotowi dostarczyć biopsję tkanki nowotworowej po podaniu HDM2006 do analizy biomarkerów przed i po leczeniu.

  6. Wskaźnik sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) wynosi 0 lub 1.

  7. Oczekiwany czas przeżycia > 3 miesiące.
  8. Zgodnie z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych w wersji 1.1 (RECIST v1.1), uczestnicy w fazie 1a muszą mieć co najmniej jedną ocenianą zmianę, a uczestnicy w fazie 1b muszą mieć co najmniej jedną mierzalną zmianę (zmiana zlokalizowana w obszarach wcześniej poddanych radioterapii nie będzie uważana za mierzalną, chyba że istnieją wystarczające dowody na wyraźny postęp obrazowy zmiany po radioterapii; zmiany po biopsji powinny być wykluczone z mierzalnych zmian u uczestników w fazie 1b).

  9. Uczestnik ma dobrą funkcję narządów, jak wskazują wyniki laboratoryjne podczas badania przesiewowego (nie wolno stosować cytokin ani innych leków korygujących w ciągu 14 dni przed badaniem laboratoryjnym podczas badania przesiewowego):
  Hematologia: a) bezwzględna liczba neutrofilów ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm3); b) liczba płytek krwi ≥ 100 × 10^9/L (bez transfuzji płytek w ciągu 14 dni przed badaniem); c) hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (bez transfuzji krwinek czerwonych w ciągu 30 dni przed badaniem);
  Wątroba: a) całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × ULN; b) AST i ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN dla uczestników z przerzutami nowotworowymi do wątroby); c) albumina w surowicy ≥ 30 g/L (bez transfuzji albuminy w ciągu 21 dni przed badaniem);
  Nerki: kreatynina we krwi ≤ 1,5 × ULN; lub klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 50 mL/min (obliczony według wzoru Cockcrofta-Gaulta, patrz Załącznik 4);
  Funkcja krzepnięcia: międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (APTT) ≤ 1,5 × ULN (chyba że uczestnik otrzymuje terapię przeciwzakrzepową, a parametry krzepnięcia [PT/INR i APTT] mieszczą się w oczekiwanym zakresie dla terapii przeciwzakrzepowej podczas badania przesiewowego).

  10. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być gotowe stosować 2 odpowiednie metody antykoncepcji lub antykoncepcję barierową plus hormonalną od momentu podpisania ICF do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego, aby zapobiec ciąży, lub powstrzymywać się od aktywności heteroseksualnej przez cały okres badania; mężczyźni muszą zgodzić się na stosowanie odpowiednich środków antykoncepcyjnych od pierwszej dawki leczenia badawczego do 6 miesięcy po ostatniej dawce leczenia badawczego.

  11. Uczestnicy są gotowi i zdolni do odbycia zaplanowanych wizyt, planów leczenia, badań laboratoryjnych i innych procedur badania.

Kryteria wyłączenia:

• 1. Uczestnicy równocześnie biorący udział w innym badaniu klinicznym, chyba że jest to badanie obserwacyjne (nieinterwencyjne) lub znajdują się w okresie obserwacji przeżycia w badaniu interwencyjnym.

  2. Uczestnicy z następującymi metodami leczenia:

  1. Uczestnicy, którzy przeszli poważną operację w ciągu 4 tygodni przed pierwszą dawką, z wyłączeniem drobnych operacji, takich jak operacja wyrostka robaczkowego, pobranie tkanki do biopsji nowotworu itp.;
  2. Uczestnicy, którzy otrzymali szpik kostny (odpowiadający obszarowi szpiku kostnego miednicy) lub rozległą radioterapię w ciągu 28 dni przed pierwszą dawką; uczestnicy, którzy otrzymali radioterapię miejscową (np. radioterapię klatki piersiowej i żeber) w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką leku badawczego;

  3. Uczestnicy, którzy wcześniej otrzymali leczenie inhibitorem HPK1.
     3. Uczestnicy z historią aktywnych nowotworów złośliwych w ciągu ostatnich 2 lat, z wyjątkiem nowotworów w tym badaniu i wyleczonych nowotworów miejscowych, takich jak podstawnokomórkowy rak skóry, płaskonabłonkowy rak skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego, rak in situ szyjki macicy, rak in situ piersi itp.

     4. Uczestnicy, którzy nie wyzdrowieli (tj. nie wrócili do ≤ stopnia 1 lub wartości wyjściowej) z powodu związanych z tym działań niepożądanych (takich jak łysienie, neuropatia czuciowa ≤ stopnia 2 lub inne działania niepożądane ≤ stopnia 2, które nie stanowią ryzyka bezpieczeństwa według oceny badacza) wynikających z wcześniejszych metod leczenia lub innych terapii przeciwnowotworowych.

     5. Uczestnicy z niestabilnymi przerzutami do mózgu: uczestnicy z powikłaniami ośrodkowego układu nerwowego wymagającymi pilnej neurochirurgii (np. operacji) (z wyłączeniem tych, którzy przeszli operację ponad 7 dni wcześniej i których powikłania spowodowały działania niepożądane ≤ stopnia 1); 6. Uczestnicy z padaczką wymagającą leczenia; uczestnicy z historią nadużywania leków psychotropowych i niezdolni do powstrzymania się lub z zaburzeniami psychicznymi (ci, którzy się powstrzymali, muszą spełniać okres obserwacji bez objawów odstawienia przez co najmniej 2 tygodnie).

     7. Uczestnicy z którąkolwiek z następujących chorób/objawów/oznak sercowo-naczyniowych:

  a) Średni QTc (skorygowany odstęp QT, obliczony według wzoru Fridericii) w spoczynku: mężczyźni > 450 ms, kobiety > 470 ms, przy średnim QTc z potrójnych pomiarów EKG w ciągu ≥ 5 min (co najmniej 1 minuta przerwy między pomiarami, pomiar odstępu QT powinien być od początku zespołu QRS do końca załamka T); b) Jakiekolwiek istotne nieprawidłowości o znaczeniu klinicznym w rytmie, przewodzeniu lub morfologii EKG w spoczynku, takie jak całkowita blokada lewej odnogi pęczka Hisa, blok serca II i III stopnia, odstęp PR > 250 ms itp.; c) Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 50%; 8. Choroby niedoboru odporności (HIV) i aktywne zapalenie wątroby (wirus zapalenia wątroby typu B [HBV], wirus zapalenia wątroby typu C [HCV]), z wyłączeniem nosicieli z bezobjawowym przewlekłym HBV lub HCV.
  Aktywne zakażenie HBV, HCV i HIV definiuje się jako: d) HBsAg jest dodatni i HBV DNA ≥ 2000 cps/mL (lub 500 IU/mL); e) Przeciwciała HCV są dodatnie i HCV RNA jest wyższe niż górna granica normy (ULN) w ośrodku badawczym; f) Przeciwciała HIV są dodatnie.
  9. Zdiagnozowana śródmiąższowa choroba płuc z objawami lub bez, a także stany, które mogą powodować polekową toksyczność płucną lub związane zapalenie płuc, lub objawy płucne, które badacz uważa za nieodpowiednie do włączenia lub czynniki wysokiego ryzyka, które mogą prowadzić do śródmiąższowej choroby płuc i nie są odpowiednie do włączenia.

  10. Uczestnicy z innymi chorobami, które mogą wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo leku badawczego, w tym, ale nie ograniczając się do:

  a) Aktywne zakażenie wymagające antybiotykoterapii w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem leczenia badawczego; b) Aktywna choroba autoimmunologiczna lub historia choroby autoimmunologicznej, w tym, ale nie ograniczając się do, choroby zapalnej jelit, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, zespołu Guillaina-Barrégo, choroby demielinizacyjnej, rozległego zapalenia skóry, immunologicznie związanej śródmiąższowej choroby płuc lub choroby Gravesa-Basedowa wymagającej leczenia farmakologicznego; c) Historia pierwotnego niedoboru odporności; d) Aktywna gruźlica płuc; 11.
  Duża ilość lub objawowa umiarkowana ilość płynu w opłucnej, worku osierdziowym, wodobrzusze podczas badania przesiewowego, a objawy są słabo kontrolowane po leczeniu, takim jak paracenteza i drenaż.

  12. Klinicznie istotne nieprawidłowości lub choroby przewodu pokarmowego podczas badania przesiewowego, powodujące duże trudności w przyjmowaniu, transporcie lub wchłanianiu leku (takie jak dysfagia, niekontrolowane nudności i wymioty) itp.

  13. Historia przeszczepu narządu stałego.
  14.
  Znana lub podejrzewana alergia na lek badawczy lub jego analogi.
  15.
  Kobiety w ciąży i karmiące piersią.
  16.
  Badacze uważają, że uczestnicy nie są odpowiedni do udziału w tym badaniu (np. leczenie nie leży w najlepszym interesie uczestników, uczestnicy mają słabą zgodność itp.).