Studie přípravku HDM2006 u pacientů s pokročilým solidním nádorem

Inkluzní kritéria:

• 1. Subjekty rozumí a dobrovolně (nebo právně oprávněný zástupce) podepíší písemný informovaný souhlas (ICF) schválený etickou komisí (IRB) nebo nezávislou etickou komisí (IEC).

  2. Muži nebo ženy ve věku ≥ 18 let.

  3. Ve fázi eskalace dávky musí mít subjekty histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé nebo metastatické solidní tumory, u kterých došlo k selhání adekvátní standardní léčby, intoleranci na standardní léčbu nebo chybí účinná standardní léčba.

  4. Ve fázi expanze dávky musí mít subjekty histologicky nebo cytologicky potvrzené pokročilé nebo metastatické specifické typy nádorů, u kterých došlo k selhání adekvátní standardní léčby, intoleranci na standardní léčbu nebo chybí účinná standardní léčba. Ty zahrnují, ale nejsou omezeny na, dlaždicobuněčný karcinom hlavy a krku, karcinom ledvinných buněk, karcinom děložního hrdla a další pokročilé solidní tumory, stejně jako typy nádorů, které vykazovaly signály účinnosti (CR/PR) ve fázi eskalace dávky.

  5. Ve fázi expanze dávky jsou subjekty schopny poskytnout čerstvé nebo archivované (do jednoho roku) nádorové tkáně v době screeningu a jsou ochotny poskytnout biopsii nádorové tkáně po podání HDM2006 pro analýzu biomarkerů před a po léčbě.

  6. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) 0 nebo 1.

  7. Očekávaná doba přežití > 3 měsíce.

  8. Podle kritérií Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1 (RECIST v1.1) musí mít subjekty ve fázi 1a alespoň jednu hodnotitelnou lézi a subjekty ve fázi 1b alespoň jednu měřitelnou lézi (léze umístěná v oblastech dříve ošetřených radioterapií nebude považována za měřitelnou lézi, pokud neexistují dostatečné důkazy ukazující jasnou zobrazovací progresi léze po radioterapii; bioptické léze by měly být vyloučeny z měřitelných lézí u subjektů ve fázi 1b).

  9. Subjekt má dobrou funkci orgánů podle laboratorních výsledků při screeningu (nepovoluje se užívání cytokinů nebo jiných korekčních léků do 14 dnů před laboratorními testy při screeningu): Hematologie: a) absolutní počet neutrofilů ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm3); b) počet trombocytů ≥ 100 × 10^9/L (bez transfuze trombocytů do 14 dnů před vyšetřením); c) hemoglobin ≥ 9,0 g/dL (bez transfuze červených krvinek do 30 dnů před vyšetřením); Játra: a) sérový celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN; b) AST a ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN u subjektů s metastázami nádoru do jater); c) sérový albumin ≥ 30 g/L (bez transfuze albuminu do 21 dnů před vyšetřením); Ledviny: krevní kreatinin ≤ 1,5 × ULN; nebo clearance kreatininu (CrCl) ≥ 50 mL/min (vypočteno podle Cockcroft-Gaultova vzorce, viz Příloha 4); Funkce srážení: mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) ≤ 1,5 × ULN (pokud subjekt nedostává antikoagulační léčbu a parametry srážení [PT/INR a APTT] jsou v očekávaném rozmezí pro antikoagulační léčbu při screeningu).

  10. Ženy v reprodukčním věku (WOCBP) musí být ochotny používat 2 adekvátní metody antikoncepce nebo bariérovou antikoncepci plus hormonální antikoncepci od podpisu ICF až do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby, aby zabránily těhotenství, nebo se zdržet heterosexuální aktivity po celou dobu studie; mužští subjekti musí souhlasit s přijetím adekvátních antikoncepčních opatření od první dávky studijní léčby až do 6 měsíců po poslední dávce studijní léčby.

  11. Subjekt je ochoten a schopen dokončit plánované návštěvy, léčebné plány, laboratorní testy a další studijní procedury.

Vylučovací kritéria:

• 1. Subjekty, které se současně účastní jiné klinické studie, pokud se nejedná o observační (neintervenční) klinickou studii nebo se nacházejí v období sledování přežití intervenční studie.

  2. Subjekty s následujícími léčbami:

  1. Subjekty, které podstoupily velkou operaci do 4 týdnů před první dávkou, s výjimkou malých operací, jako je operace slepého střeva, odběr tkáně pro biopsii nádoru atd.;
  2. Subjekty, které podstoupily kostní dřeň (ekvivalentní oblasti pánevní kostní dřeně) nebo rozsáhlou radioterapii do 28 dnů před první dávkou; subjekty, které podstoupily lokální radioterapii (např. hrudní a žeberní) do 7 dnů před první dávkou studijního léku;

  3. Subjekty, které dříve podstoupily léčbu inhibitorem HPK1.

  3. Subjekty s anamnézou aktivních malignit v posledních 2 letech, s výjimkou nádorů v této studii a vyléčených lokálních nádorů, jako je bazocelulární karcinom kůže, dlaždicobuněčný karcinom kůže, povrchový karcinom močového měchýře, karcinom děložního hrdla in situ, karcinom prsu in situ atd.

  4. Subjekty, které se nezotavily (tj. zotavily se na ≤ stupeň 1 nebo výchozí hodnotu) z příbuzných nežádoucích účinků (jako je alopecie, senzorická neuropatie ≤ stupně 2 nebo jiné nežádoucí účinky ≤ stupně 2, které podle posouzení vyšetřovatele nepředstavují bezpečnostní riziko) vyplývajících z předchozích léčeb nebo jiných protinádorových terapií.

  5. Subjekty s nestabilní mozkovou metastázou: subjekty s komplikacemi centrálního nervového systému vyžadujícími nouzovou neurochirurgii (např. operaci) (s výjimkou těch, které dokončily operaci před více než 7 dny a jejichž komplikace vedly k nežádoucím účinkům ≤ stupně 1); 6. Subjekty s epilepsií vyžadující léčbu; subjekty s anamnézou zneužívání psychotropních léků a neschopné zdržet se nebo s duševními poruchami (ti, kteří se zdrželi, musí splňovat období pozorování bez abstinenčních příznaků po dobu alespoň 2 týdnů).

  7. Subjekty s některým z následujících kardiovaskulárních onemocnění/příznaků/známek:

  a) Průměrný QTc (korigovaný QT interval, vypočtený podle Fridericiova vzorce) v klidu: muži > 450 ms, ženy > 470 ms, s průměrným QTc trojnásobného měření EKG v rámci ≥ 5 min (mezi dvěma měřeními interval alespoň 1 min, měření QT intervalu by mělo být od začátku QRS komplexu do konce T vlny); b) Jakékoli významné abnormality s klinicky významným rytmem, vedením nebo morfologií EKG v klidu, jako je úplný blok levého raménka Tawarova, atrioventrikulární blok 2. a 3. stupně, PR interval > 250 ms atd.; c) Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 50%; 8. Imunodeficience (HIV) a aktivní hepatitida (virus hepatitidy B [HBV], virus hepatitidy C [HCV]), s výjimkou nosičů s asymptomatickou chronickou HBV nebo HCV. Aktivní infekce HBV, HCV a HIV je definována jako: d) HBsAg je pozitivní a HBV DNA je ≥ 2000 cps/mL (nebo 500 IU/mL); e) protilátka HCV je pozitivní a HCV RNA je vyšší než horní mez normálu (ULN) studijního místa; f) protilátka HIV je pozitivní.

  9. Diagnostikované intersticiální plicní onemocnění s příznaky nebo bez, stejně jako stavy, které mohou způsobit plicní toxicitu vyvolanou léky nebo související pneumonii, nebo plicní příznaky, které vyšetřovatel považuje za nevhodné pro zařazení, nebo rizikové faktory, které mohou vést k intersticiálnímu plicnímu onemocnění a nejsou vhodné pro zařazení.

  10. Subjekty s jinými onemocněními, která mohou ovlivnit účinnost a bezpečnost studijního léku, včetně, ale ne omezeno na:

  a) Aktivní infekce vyžadující antibiotickou terapii do 14 dnů před zahájením studijní léčby; b) Aktivní autoimunitní onemocnění nebo anamnéza autoimunitního onemocnění, včetně, ale ne omezeno na, zánětlivé onemocnění střev, autoimunitní hepatitidu, Guillain-Barréův syndrom, demyelinizační onemocnění, rozsáhlou dermatitidu, imunosouvisející intersticiální pneumonii nebo Gravesovu chorobu vyžadující medikaci; c) Anamnéza primární imunodeficience; d) Aktivní plicní tuberkulóza; 11. Velké množství nebo symptomatické střední množství pleurálního výpotku, perikardiálního výpotku, ascitu při screeningu a příznaky jsou po léčbě jako je paracentéza a drenáž špatně kontrolovány.

  12. Klinicky významné gastrointestinální abnormality nebo onemocnění při screeningu, které vedou k velkým obtížím při příjmu, transportu nebo absorpci léku (jako je dysfagie, nekontrolovatelná nevolnost a zvracení) atd.

  13. Anamnéza transplantace solidního orgánu.

  14. Známá nebo podezření na alergii na studijní lék nebo jeho analogy.

  15. Těhotné a kojící ženy.

  16. Vyšetřovatelé považují, že subjekty nejsou vhodné pro účast v této studii (např. léčba není v nejlepším zájmu subjektů, subjekty mají špatnou adherenci atd.).