En undersøgelse af HDM2006 hos patienter med fremskreden solid tumor

Inklusionskriterier:

• 1. Deltagerne forstår og underskriver frivilligt (eller lovligt autoriseret værge) et skriftligt informeret samtykke (ICF) godkendt af Institutional Review Board (IRB) eller Independent Ethics Committee (IEC).

  2. Mænd eller kvinder i alderen ≥ 18 år.

  3. I dosiseskaleringsfasen skal deltagerne have histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske solide tumorer, som har oplevet tilstrækkelig standardbehandlingssvigt, intolerance over for standardbehandling eller manglende effektiv standardbehandling.

  4. I dosisudvidelsesfasen skal deltagerne have histologisk eller cytologisk bekræftede fremskredne eller metastatiske specifikke tumortyper, som har oplevet tilstrækkelig standardbehandlingssvigt, intolerance over for standardbehandling eller manglende effektiv standardbehandling. Disse inkluderer, men er ikke begrænset til, hoved- og halspladecellekarcinom, nyrecellekarcinom, livmoderhalskarcinom og andre fremskredne solide tumorer samt tumortyper, der viste effektsignaler (CR/PR) i dosiseskaleringsfasen.

  5. I dosisudvidelsesfasen skal deltagerne være i stand til at levere friske eller arkiverede (inden for et år) tumorvæv ved screenings tidspunkt og være villige til at levere tumorvævsbiopsi efter administration af HDM2006 til baseline- og efterbehandlingsbiomarkeranalyse.

  6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) score på 0 eller 1.

  7. Forventet overlevelsetid > 3 måneder.

  8. Ifølge Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1 (RECIST v1.1) skal deltagerne i fase 1a have mindst én vurderbar læsion, og deltagerne i fase 1b skal have mindst én målebar læsion (en læsion placeret i områder tidligere behandlet med stråleterapi vil ikke blive betragtet som en målebar læsion, medmindre der er tilstrækkelige beviser for at vise klar billeddannende progression af læsionen efter stråleterapi; biopsilæsioner bør udelukkes for målebare læsioner hos deltagere i fase 1b).

  9. Deltageren har god organfunktion som angivet af laboratorieresultater ved screening (ingen cytokiner eller andre korrigerende mediciner er tilladt inden for 14 dage før laboratorieprøver ved screening): Hematologi: a) absolut neutrofilantal ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm³); b) trombocytantal ≥ 100 × 10^9/L (ingen trombocyt-transfusion inden for 14 dage før undersøgelsen); c) hæmoglobin ≥ 9,0 g/dL (ingen røde blodcelle-transfusion inden for 30 dage før undersøgelsen); Lever: a) serum totalt bilirubin ≤ 1,5 × ULN; b) AST og ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN for deltagere med tumor levermetastase); c) serum albumin ≥ 30 g/L (ingen albumin-transfusion inden for 21 dage før undersøgelsen); Nyre: blodkreatinin ≤ 1,5 × ULN; eller kreatinin clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (beregnet ved Cockcroft-Gault formel, se Appendiks 4); Koagulationsfunktion: international normaliseret forhold (INR) og aktiveret partiel tromboplastintid (APTT) ≤ 1,5 × ULN (medmindre deltageren modtager antikoagulerende terapi, og koagulationsparametrene [PT/INR og APTT] er inden for det forventede interval for antikoagulerende terapi ved screening).

  10. Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge 2 adækate præventionsmetoder eller barriereprævention plus hormonprævention fra underskrivelsen af ICF indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling for at forhindre graviditet eller afholde sig fra heteroseksuel aktivitet gennem hele undersøgelsen; mandlige deltagere skal acceptere at tage tilstrækkelige præventionsforanstaltninger fra første dosis af undersøgelsesbehandling indtil 6 måneder efter sidste dosis af undersøgelsesbehandling.

  11. Deltageren er villig og i stand til at gennemføre planlagte besøg, behandlingsplaner, laboratorieprøver og andre undersøgelsesprocedurer.

Eksklusionskriterier:

• 1. Deltagere, der samtidig deltager i en anden klinisk undersøgelse, medmindre det er en observations- (ikke-interventionel) klinisk undersøgelse, eller de er i overlevelsesopfølgningsperioden af en interventionel undersøgelse.

  2. Deltagere med følgende behandlinger:

  1. Deltagere, der har gennemgået større kirurgi inden for 4 uger før første dosis, eksklusive mindre kirurgi, såsom blindtarmsoperation, vævsindtagelse til tumorbiospsi, osv.;
  2. Deltagere, der har modtaget knoglemarv (svarende til bækkenknoglemarvområdet) eller omfattende stråleterapi inden for 28 dage før første dosis; deltagere, der har modtaget lokal stråleterapi (f.eks. thorakal og ribben-stråleterapi) inden for 7 dage før første dosis af undersøgelseslægemidlet;

  3. Deltagere, der tidligere har modtaget HPK1-hæmmerbehandling.

     3. Deltagere med historie om aktive maligniteter inden for de sidste 2 år, med undtagelse af tumorer i denne undersøgelse og helbredte lokale tumorer, såsom basalcellekarcinom i huden, pladecellekarcinom i huden, overfladisk blærekræft, cervix carcinoma in situ, brystkræft in situ, osv.

     4. Deltagere, der ikke har genvundet sig (dvs. genvundet til ≤ Grad 1 eller baseline) fra relaterede bivirkninger (såsom hårtab, ≤ Grad 2 sensorisk neuropati eller andre ≤ Grad 2 bivirkninger, som ikke udgør en sikkerhedsrisiko ifølge undersøgelseslederens vurdering) som følge af tidligere behandlinger eller anden anti-tumor-terapi.

     5. Deltagere med ustabil hjerne-metastase: deltagere med centralnervesystem-komplikationer, der kræver akut neurokirurgi (f.eks. operation) (eksklusive dem, der har gennemført operation i mere end 7 dage, og hvis komplikationer har resulteret i ≤ Grad 1 bivirkninger); 6. Deltagere med epilepsi, der kræver behandling; deltagere med historie om misbrug af psykiatrisk medicin og ikke i stand til at afholde sig eller har psykiske lidelser (dem, der har afholdt sig, skal opfylde en observationsperiode uden abstinensreaktioner i mindst 2 uger).

     7. Deltagere med et af følgende kardiovaskulære sygdomme/symptomer/tegn:

  a) Gennemsnitlig QTc (korrigeret QT-interval, beregnet ved Fridericias formel) i hvile: mand > 450 ms, kvinde > 470 ms, med den gennemsnitlige QTc af triplikat EKG-målinger inden for ≥ 5 min (mindst 1 minuts interval mellem to målinger, QT-interval-måling skal være fra starten af QRS-komplekset til slutningen af T-bølgen); b) Vilkårlige vigtige abnormiteter med klinisk signifikant rytme, ledning eller morfologi i EKG i hvile, såsom komplet venstre grenblok, 2. og 3. grads hjerteblok, PR-interval > 250 ms, osv.; c) Venstre ventrikel ejektionsfraktion (LVEF) < 50%; 8. Immundefekt-sygdomme (HIV) og aktiv hepatitis (hepatitis B-virus [HBV], hepatitis C-virus [HCV]), eksklusive bærere med asymptomatisk kronisk HBV eller HCV. Aktiv HBV, HCV og HIV positiv infektion defineres som: d) HBsAg er positiv og HBV DNA er ≥ 2000 cps/mL (eller 500 IU/mL); e) HCV-antistof er positiv og HCV RNA er højere end den øvre grænse for normal (ULN) på undersøgelsesstedet; f) HIV-antistof er positiv.

  9. Diagnosticeret interstitiel lungesygdom med eller uden symptomer, samt tilstande, der kan forårsage lægemiddelinduceret lungetoksicitet eller relateret lungebetændelse, eller lunge-symptomer, som undersøgelseslederen anser for uegnet til inklusion eller højrisikofaktorer, der kan føre til interstitiel lungesygdom og ikke er egnede til inklusion.

  10. Deltagere med andre sygdomme, der kan påvirke effektiviteten og sikkerheden af undersøgelseslægemidlet, herunder, men ikke begrænset til:

  a) Aktiv infektion, der kræver antibiotikabehandling inden for 14 dage før start af undersøgelsesbehandling; b) Aktiv autoimmun sygdom eller historie om autoimmun sygdom, herunder, men ikke begrænset til, inflammatorisk tarmsygdom, autoimmun hepatitis, Guillain-Barré syndrom, demyeliniserende sygdom, udbredt dermatitis, immun-relateret interstitiel lungebetændelse eller Graves sygdom, der kræver lægemiddelbehandling; c) Historie om primær immundefekt; d) Aktiv tuberkulose; 11. En stor mængde eller symptomatisk moderat mængde af pleuraeffusion, pericardieeffusion, ascites ved screening, og symptomerne er dårligt kontrolleret efter behandling såsom punktering og dræning.

  12. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter eller sygdomme ved screening, der resulterer i store vanskeligheder med lægemiddelindtagelse, transport eller absorption (såsom synkebesvær, ukontrollerbar kvalme og opkastning), osv.

  13. Historie om transplantation af solide organer.

  14. Kendt eller mistænkt allergi over for undersøgelseslægemidlet eller dets analoger.

  15. Gravide og ammende kvinder.

  16. Undersøgelseslederne anser, at deltagerne ikke er egnede til at deltage i denne undersøgelse (f.eks. behandlingen ikke er i deltagernes bedste interesse, deltagerne har dårlig compliance, osv.).