Uno studio di HDM2006 in pazienti con tumore solido avanzato

Criteri di inclusione:

• 1. I soggetti comprendono e firmano volontariamente (o il tutore legalmente autorizzato) un modulo di consenso informato scritto (ICF) approvato dal Comitato di Revisione Istituzionale (IRB) o dal Comitato Etico Indipendente (IEC).

  2. Maschi o femmine di età ≥ 18 anni. 3. Nella fase di escalation di dose, i soggetti devono avere tumori solidi avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, che hanno sperimentato un fallimento del trattamento standard adeguato, intolleranza al trattamento standard o mancanza di un trattamento standard efficace.

  4. Nella fase di espansione di dose, i soggetti devono avere tipi specifici di tumori avanzati o metastatici confermati istologicamente o citologicamente, che hanno sperimentato un fallimento del trattamento standard adeguato, intolleranza al trattamento standard o mancanza di un trattamento standard efficace. Questi includono, ma non sono limitati a, carcinoma a cellule squamose della testa e del collo, carcinoma a cellule renali, carcinoma della cervice uterina e altri tumori solidi avanzati, nonché tipi di tumore che hanno mostrato segnali di efficacia (CR/PR) nella fase di escalation di dose.

  5. Nella fase di espansione di dose, i soggetti sono in grado di fornire tessuti tumorali freschi o d'archivio (entro un anno) al momento dello screening e sono disposti a fornire una biopsia del tessuto tumorale dopo la somministrazione di HDM2006 per l'analisi dei biomarcatori basale e post-trattamento.

  6. Punteggio dello stato di performance dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG-PS) di 0 o 1.

  7. Tempo di sopravvivenza previsto > 3 mesi. 8. Secondo i Criteri di Valutazione della Risposta nei Tumori Solidi v1.1 (RECIST v1.1), i soggetti nella fase 1a devono avere almeno una lesione valutabile e i soggetti nella fase 1b devono avere almeno una lesione misurabile (una lesione situata in aree precedentemente trattate con radioterapia non sarà considerata una lesione misurabile a meno che non ci siano prove sufficienti per mostrare una chiara progressione di imaging della lesione dopo la radioterapia; le lesioni da biopsia dovrebbero essere escluse per le lesioni misurabili nei soggetti della fase 1b).

  9. Il soggetto ha una buona funzione d'organo come indicato dai risultati di laboratorio allo screening (non sono consentite citochine o altri farmaci correttivi entro 14 giorni prima degli esami di laboratorio allo screening): Ematologia: a) conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm3); b) conta piastrinica ≥ 100 × 10^9/L (nessuna trasfusione di piastrine entro 14 giorni prima dell'indagine); c) emoglobina ≥ 9,0 g/dL (nessuna trasfusione di globuli rossi entro 30 giorni prima dell'indagine); Fegato: a) bilirubina totale sierica ≤ 1,5 × ULN; b) AST e ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN per soggetti con metastasi epatiche tumorali); c) albumina sierica ≥ 30 g/L (nessuna trasfusione di albumina entro 21 giorni prima dell'indagine); Rene: creatinina sanguigna ≤ 1,5 × ULN; o clearance della creatinina (CrCl) ≥ 50 mL/min (calcolata con la formula di Cockcroft-Gault, vedi Appendice 4); Funzione coagulativa: rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT) ≤ 1,5 × ULN (a meno che il soggetto non stia ricevendo terapia anticoagulante e i parametri della coagulazione [PT/INR e APTT] siano nell'intervallo previsto per la terapia anticoagulante allo screening).

  10. Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare 2 metodi contraccettivi adeguati o la contraccezione a barriera più la contraccezione ormonale dal momento della firma dell'ICF fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio per prevenire la gravidanza o astenersi dall'attività eterosessuale per tutta la durata dello studio; i soggetti maschi devono accettare di adottare adeguate misure contraccettive dalla prima dose del trattamento in studio fino a 6 mesi dopo l'ultima dose del trattamento in studio.

  11. Il soggetto è disposto e in grado di completare le visite programmate, i piani di trattamento, gli esami di laboratorio e altre procedure di studio.

Criteri di esclusione:

• 1. Soggetti che partecipano contemporaneamente a un altro studio clinico, a meno che non sia uno studio clinico osservazionale (non interventistico) o si trovino nel periodo di follow-up di sopravvivenza di uno studio interventistico.

  2. Soggetti con i seguenti trattamenti:

  1. Soggetti che hanno subito un intervento chirurgico maggiore entro 4 settimane prima della prima dose, esclusi interventi minori, come intervento di appendicectomia, prelievo tissutale per biopsia tumorale, ecc.;
  2. Soggetti che hanno ricevuto radioterapia al midollo osseo (equivalente all'area del midollo osseo pelvico) o estesa entro 28 giorni prima della prima dose; soggetti che hanno ricevuto radioterapia locale (es. radioterapia toracica e costale) entro 7 giorni prima della prima dose del farmaco in studio;

  3. Soggetti che hanno precedentemente ricevuto trattamento con inibitore di HPK1. 3. Soggetti con storia di neoplasie maligne attive negli ultimi 2 anni, con l'eccezione dei tumori di questo studio e dei tumori locali curati, come carcinoma basocellulare della pelle, carcinoma a cellule squamose della pelle, carcinoma superficiale della vescica, carcinoma in situ della cervice uterina, carcinoma mammario in situ, ecc.

     4. Soggetti che non si sono ripresi (cioè ripresi a ≤ Grado 1 o al basale) dagli AE correlati (come alopecia, neuropatia sensoriale ≤ Grado 2, o altri AE ≤ Grado 2 che non comportano un rischio per la sicurezza secondo il giudizio dello sperimentatore) derivanti da trattamenti precedenti o altre terapie antitumorali.

     5. Soggetti con metastasi cerebrali instabili: soggetti con complicanze del sistema nervoso centrale che richiedono neurochirurgia d'urgenza (es. intervento chirurgico) (esclusi coloro che hanno completato l'intervento chirurgico da più di 7 giorni e le cui complicanze hanno causato effetti collaterali ≤ Grado 1); 6. Soggetti con epilessia che richiede trattamento; soggetti con storia di abuso di farmaci psicotropi e incapaci di astenersi o con disturbi mentali (coloro che si sono astenuti devono soddisfare un periodo di osservazione senza reazioni di astinenza per almeno 2 settimane).

     7. Soggetti con una delle seguenti malattie/sintomi/segni cardiovascolari:

  a) QTc medio (intervallo QT corretto, calcolato con la formula di Fridericia) a riposo: maschio > 450 ms, femmina > 470 ms, con il QTc medio di tre misurazioni ECG entro ≥ 5 min (almeno 1 min di intervallo tra due misurazioni, la misurazione dell'intervallo QT deve essere dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T); b) Qualsiasi anomalia importante con significato clinico nel ritmo, conduzione o morfologia dell'ECG a riposo, come blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di 2° e 3° grado, intervallo PR > 250 ms, ecc.; c) Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 50%; 8. Malattie da immunodeficienza (HIV) ed epatite attiva (virus dell'epatite B [HBV], virus dell'epatite C [HCV]), esclusi i portatori con HBV o HCV cronico asintomatico. Infezione attiva da HBV, HCV e HIV positiva è definita come: d) HBsAg è positivo e HBV DNA è ≥ 2000 cps/mL (o 500 IU/mL); e) L'anticorpo dell'HCV è positivo e l'HCV RNA è superiore al limite superiore del normale (ULN) del sito di studio; f) L'anticorpo dell'HIV è positivo. 9. Malattia polmonare interstiziale diagnosticata con o senza sintomi, nonché condizioni che possono causare tossicità polmonare indotta da farmaci o polmonite correlata, o sintomi polmonari che lo sperimentatore considera inadatti per l'inclusione o fattori di rischio elevato che possono portare a malattia polmonare interstiziale e non sono adatti per l'inclusione.

  10. Soggetti con altre malattie che possono influenzare l'efficacia e la sicurezza del farmaco in studio, incluse ma non limitate a:

  a) Infezione attiva che richiede terapia antibiotica entro 14 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio; b) Malattia autoimmune attiva o storia di malattia autoimmune, incluse ma non limitate a malattia infiammatoria intestinale, epatite autoimmune, sindrome di Guillain-Barré, malattia demielinizzante, dermatite estesa, polmonite interstiziale immuno-correlata, o malattia di Graves che richiede farmaci; c) Storia di immunodeficienza primaria; d) Tubercolosi polmonare attiva; 11. Una grande quantità o quantità moderata sintomatica di versamento pleurico, versamento pericardico, ascite allo screening, e i sintomi sono scarsamente controllati dopo trattamenti come paracentesi e drenaggio.

  12. Anomalie o malattie gastrointestinali clinicamente significative allo screening, che comportano grandi difficoltà nell'assunzione, trasporto o assorbimento del farmaco (come disfagia, nausea e vomito incontrollabili), ecc.

  13. Storia di trapianto di organo solido. 14. Allergia nota o sospetta al farmaco in studio o ai suoi analoghi. 15. Donne in gravidanza e in allattamento. 16. Gli sperimentatori considerano che i soggetti non siano idonei a partecipare a questo studio (es. il trattamento non è nel migliore interesse dei soggetti, i soggetti hanno scarsa compliance, ecc.).