ETC-159 w skojarzeniu z pembrolizumabem w zaawansowanych rakach jajnika MSS/pMMR (ETC-159-02)

Kryteria przyjęcia:

1. Jest w stanie zrozumieć pisemną świadomą zgodę, udziela podpisanej i poświadczonej pisemnej świadomej zgody oraz zgadza się przestrzegać wymagań protokołu.
2. Jest kobietą i ma ukończone 21 lat (obiekty w Singapurze) w trakcie wstępnej kontroli lub kontroli.
3. Czy ma potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie raka jajnika, zaawansowanego lub z przerzutami, z okresem wolnym od stosowania platyny krótszym niż 6 miesięcy od wcześniejszego leczenia pochodnymi platyny lub dla którego terapia pochodnymi platyny nie jest już możliwa według lekarza prowadzącego
4. Ma guzy MSS/pMMR określone metodą immunohistochemii (IHC), reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) lub sekwencjonowania nowej generacji (NGS).
5. Ma obiektywny (możliwy do oceny na podstawie oznak klinicznych, symptomów i/lub wyników badań laboratoryjnych) i potwierdzony radiologicznie postęp choroby podczas badania przesiewowego.
6. Ma mierzalną chorobę zgodnie z RECIST v1.1 (Załącznik 4, Sekcja 12.4). Nie należy wybierać docelowych zmian chorobowych w polach wcześniej napromienianych, chyba że istnieją wyraźne dowody na progresję.
7. Ma wyniki ECOG w stanie od 0 do 2 podczas badania przesiewowego.
8. Oczekiwana długość życia w badaniu przesiewowym wynosi co najmniej 3 miesiące.

9. Czy czynność narządów podczas badania przesiewowego jest prawidłowa, w tym spełnia poniższe kryteria (zauważ, że powtarzanych badań Nie należy przeprowadzać badań przesiewowych, chyba że istnieją wystarczające powody, aby założyć, że pacjent spełni kryteria włączenia po ponownym badaniu).

   • Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,0 ​​× 109/l
   • Liczba płytek krwi ≥100 × 109/l (bez transfuzji w ciągu 21 dni przed 1. dniem cyklu 1
   • Hemoglobina ≥9 g/dL
   • Czas protrombinowy i czas częściowej tromboplastyny ​​w granicach ≤1,5 ​​× górna granica normy (GGN)
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤1,5 ​​× GGN Uwaga: Jeśli pacjent przyjmuje dozwolone leki przeciwzakrzepowe, INR i parametry krzepnięcia powinny mieścić się w zakresie terapeutycznym
   • Całkowita bilirubina ≤1,5 ​​× GGN
   • Transaminazy (AST i/lub aminotransferaza alaninowa ≤2,5 × GGN (<5 × GGN w przypadku przerzutów do wątroby)
   • Obliczony klirens kreatyniny ≥40 mL/min (wzór Cockrofta i Gaulta)
   • Całkowity wapń (skorygowany o albuminę w surowicy) w granicach normy przed 1. dniem cyklu 1 (dozwolona jest suplementacja).

   Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów ze zmianami 1. stopnia, pod warunkiem że nie występują u nich objawy i mogą otrzymywać suplementację w trakcie badania.

   o Magnez ≥dolna granica normy (DGN) przed 1. dniem cyklu 1 (dozwolona jest suplementacja).

   Uwaga: Do badania można włączyć pacjentów ze zmianami 1. stopnia, pod warunkiem że nie występują u nich objawy i mogą otrzymywać suplementację w trakcie badania.

10. Aby zakwalifikować się do badania, pacjenci muszą mieć wskaźnik T-score większy niż -1, jednakże pacjenci z osteopenią (definiowaną jako wskaźnik T-score od -1 do -2,5 lewego lub prawego całkowitego biodra, lewej lub prawej szyjki kości udowej lub odcinka lędźwiowego kręgosłupa) [L1 do L4] zgodnie z oceną DEXA podczas badania przesiewowego) kwalifikują się do udziału w badaniu i będą otrzymywać suplementy wapnia i witaminy D podczas badania. Należy wykluczyć pacjentów z osteoporozą (T-score <-2,5).

    Uwaga: Wynik T należy obliczyć zgodnie z lokalnymi wymaganiami za pomocą skanu DEXA w celu ustalenia kwalifikowalności.

11. Jest w stanie połknąć badany lek i postępować zgodnie ze wskazówkami dotyczącymi jego przyjmowania lub ma na co dzień opiekuna, który będzie odpowiedzialny za podawanie badanego leku.
12. Ma ujemny wynik testu ciążowego z surowicy podczas badania przesiewowego lub negatywny wynik testu ciążowego z moczu w ciągu 7 dni przed dniem 1. Cykl 1. przed leczeniem (dotyczy wyłącznie kobiet w wieku rozrodczym).
13. W przypadku wszystkich pacjentów: biopsje nowotworu przed i po podaniu dawki są obowiązkowe, chyba że guz jest niedostępny lub uznany przez głównego badacza za niebezpieczny dla zabiegu.

Uwaga: raporty NGS można zbierać w przypadku, gdy nie wykonano biopsji.

Kryteria wyłączenia:

Uczestnicy nie powinni być włączani do badania, jeśli spełnione jest którekolwiek z następujących kryteriów wykluczenia:

Pacjenci spełniający którekolwiek z poniższych kryteriów zostaną wykluczeni z badania (należy pamiętać, że kryteria wykluczenia należy ocenić podczas wizyty przesiewowej, chyba że określono inaczej):

1. Czy otrzymał leczenie przeciwnowotworowe, w tym immunoterapię, w ciągu 4 tygodni (28 dni) przed rozpoczęciem leczenia badanym lekiem lub działania niepożądane takiej terapii nie ustąpiły do ​​stopnia ≤1 w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania leku lub przyjmuje jednocześnie jakikolwiek lek przeciwnowotworowy terapia.
2. Czy stosował inne badane leki w ciągu 4 tygodni (28 dni) lub pięciu okresów półtrwania (w zależności od tego, który z nich jest dłuższy) przed pierwszą dawką badanego leku.
3. Ma dowody na inny nowotwór złośliwy, który nie jest w remisji, lub historię takiego nowotworu w ciągu ostatnich 3 lat (z wyjątkiem leczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry lub raka szyjki macicy in situ).
4. Ma przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego, chyba że był wcześniej leczony operacyjnie, napromienianiem całego mózgu lub radiochirurgią stereotaktyczną i choroba jest stabilna przez co najmniej 8 tygodni bez stosowania steroidów przez co najmniej 4 tygodnie (28 dni) przed pierwszą dawką ETC-159.
5. Otrzymał wcześniej radioterapię w ciągu 4 tygodni (28 dni) lub ograniczoną radioterapię terenową w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub skutki uboczne takiej terapii nie ustąpiły do ​​stopnia ≤1.
6. Czy kiedykolwiek w przeszłości przechodził bezpośrednie napromienianie kręgosłupa lub kości miednicy lub definitywną chemioradioterapię narządów miednicy w ciągu ostatnich 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku lub działania niepożądane takiej terapii nie ustąpiły do ​​stopnia ≤1.
7. W wywiadzie występowała śródmiąższowa choroba płuc, sarkoidoza, krzemica, idiopatyczne zwłóknienie płuc, nadwrażliwość płuc lub zapalenie płuc.
8. Otrzymał leczenie bisfosfonianami z powodu osteoporozy lub objawowej hiperkalcemii lub denosumabem z powodu osteoporozy w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
9. ma osteoporozę na podstawie wskaźnika T-score < -2,5 lewego lub prawego całkowitego biodra, lewej lub prawej szyjki kości udowej lub odcinka lędźwiowego kręgosłupa (L1 do L4), jak określono w badaniu DEXA podczas badania przesiewowego (szczegóły dotyczące obliczania wskaźnika T dla kwalifikowalność, patrz kryterium włączenia 10).
10. Czy w przeszłości występowały objawowe złamania łamliwości kręgów lub jakiekolwiek złamania kości biodrowej, miednicy, nadgarstka lub w innym miejscu (złamanie kruchości definiuje się jako każde złamanie bez urazu w wywiadzie lub w wyniku upadku z wysokości stojącej lub mniejszej) .
11. Ma umiarkowane (25% do 40% zmniejszenie wysokości któregokolwiek kręgu) lub ciężkie (>40% zmniejszenie wysokości któregokolwiek kręgu) morfometryczne złamania kręgów podczas badania przesiewowego.

12. Ma poziom β-CTX w surowicy >1000 pg/ml rano, po co najmniej 10 godzinach postu podczas badania przesiewowego.

    Uwaga: Leczenie należy rozpocząć od leczenia chroniącego kości (denozumab w dawce początkowej 120 mg, podawane podskórnie) i kontynuować tak, aby poziom β-CTX w surowicy wynosił ≤1000 pg/ml

13. Ma poziom tyreotropiny niższy niż LLN podczas badania przesiewowego
14. Ma poziom 25-hydroksywitaminy D mniejszy niż 25 nmol/l (10 ng/ml) w badaniu przesiewowym. Uwaga: W przypadku pacjentów, u których stężenie 25-hydroksywitaminy D jest mniejsze niż 25 nmol/l (10 ng/ml), którzy w przeciwnym razie kwalifikowaliby się do udziału w badaniu, należy podać jednorazowe doustne podanie witaminy D3 (cholekalcyferolu) w dawce 100 000 jm lub Zaleca się 2 × 50 000 j.m. Oczekuje się, że po podaniu pojedynczej dużej dawki witaminy D3 poziom 25-hydroksy witaminy D powróci do wymaganego zakresu w ciągu 7 do 28 dni. Po udokumentowaniu normalizacji poziomu 25-hydroksywitaminy D można rozpocząć leczenie podtrzymujące poprzez doustne podanie witaminy D3 w dawce 1000 j.m./dobę lub większej, w zależności od oceny klinicznej badacza. Podczas gdy witamina D3 (cholekalcyferol) jest zalecana w celu przywrócenia i utrzymania poziomu 25-hydroksy witaminy D, w przypadku braku witaminy D3 można zastosować równoważne dawki witaminy D2 (ergokalcyferol).
15. Ma przerzuty do kości podczas badania przesiewowego.
16. Ma metaboliczną chorobę kości, taką jak nadczynność przytarczyc, choroba Pageta lub osteomalacja.
17. Nie można rozpocząć leczenia chroniącego kości denosumabem i/lub kwasem zoledronowym. Nie można rozpocząć leczenia chroniącego kości denosumabem SC u pacjentów wymagających tego leczenia na początku badania.
18. Otrzymuje aktywne leczenie glikokortykosteroidami doustnymi lub dożylnymi przez ≥4 tygodnie (≥28 dni) w dawce dziennej odpowiadającej ≥10 mg prednizonu doustnie w ciągu 12 tygodni przed rozpoczęciem stosowania ETC-159.
19. Ma aktywną chorobę autoimmunologiczną, która wymagała leczenia ogólnoustrojowego w ciągu ostatnich 2 lat (tj. przy użyciu środków modyfikujących chorobę, kortykosteroidów lub leków immunosupresyjnych). Terapia zastępcza (np. tyroksyną, insuliną lub fizjologiczną kortykosteroidową terapią zastępczą [mniej niż 10 mg prednizonu lub jego odpowiednika na dobę] w przypadku niewydolności nadnerczy lub przysadki mózgowej) nie jest uważana za formę leczenia ogólnoustrojowego.

20. Czy pacjentka w wieku rozrodczym, rozumiana jako kobieta fizjologicznie zdolna do zajścia w ciążę (w tym kobieta, której kariera, styl życia lub orientacja seksualna uniemożliwia współżycie z partnerem płci męskiej, oraz kobiety, których partnerzy zostali wysterylizowani poprzez wazektomię lub w inny sposób), chyba że stosują wysoce skuteczną metodę kontroli urodzeń przez cały czas trwania badania i przez 12 tygodni po EOT. Do wysoce skutecznych metod kontroli urodzeń należą:

    • Całkowita abstynencja: Jest to metoda akceptowalna, jeśli jest zgodna z preferowanym i zwykłym trybem życia pacjenta. Okresowa abstynencja (np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, poowulacyjna) i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.
    • Sterylizacja u kobiet: Pacjentka przeszła obustronną chirurgiczną wycięcie jajników (z histerektomią lub bez) lub podwiązanie jajowodów co najmniej 6 tygodni przed przyjęciem badanego leku. W przypadku samej operacji usunięcia jajników stan rozrodczy pacjentki należy potwierdzić w drodze kontrolnej oceny poziomu hormonów.

    • Sterylizacja partnera płci męskiej: Pacjent posiada odpowiednią dokumentację po wazektomii stwierdzającą brak plemników w ejakulacie. (W przypadku pacjentek biorących udział w badaniu partner płci męskiej poddany wazektomii powinien być jedynym partnerem tego pacjenta.) Pacjenci ci muszą również wyrazić zgodę na następujące warunki:

      • Zastosowanie kombinacji następujących elementów (1+2):

        • Umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej lub systemu wewnątrzmacicznego
        • Barierowe metody antykoncepcji: prezerwatywa lub kapturek okluzyjny (przeponowy lub szyjkowy/pochwowy) z pianką, żelem, filmem lub kremem o działaniu plemnikobójczym lub czopek dopochwowy
      • Niezawodna antykoncepcja utrzymywana przez cały czas trwania badania i przez 12 tygodni po odstawieniu badanego leku
    • Kobiety uważane za kobiety po menopauzie, które nie są w stanie zajść w ciążę: Definicja dotyczy kobiet, u których wystąpił naturalny (spontaniczny) brak miesiączki przez 12 miesięcy o odpowiednim profilu klinicznym (np. odpowiedni do wieku, objawy naczynioruchowe w wywiadzie) lub które przeszły obustronną chirurgiczną wycięcie jajników ( z histerektomią lub bez) co najmniej 6 tygodni przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku samego wycięcia jajników dopiero po potwierdzeniu stanu rozrodczego pacjentki w wyniku kontrolnej oceny poziomu hormonów uważa się, że nie jest ona zdolna do zajścia w ciążę.
21. To kobieta w ciąży lub karmiąca (karmiąca piersią), gdzie ciążą definiuje się stan kobiety od poczęcia do zakończenia ciąży, potwierdzony dodatnim wynikiem testu laboratoryjnego na ludzką gonadotropinę kosmówkową (>5 mIU/ml).
22. W ciągu 4 tygodni (28 dni) od rozpoczęcia stosowania badanego leku przeszedł poważny zabieg chirurgiczny. Pacjent nie powrócił w pełni do zdrowia po wszystkich powikłaniach związanych z zabiegiem chirurgicznym do stopnia ≤1.
23. Czy w badaniu przesiewowym występował zespół długiego QT lub wydłużony odstęp QT (QTc) (>460 ms). Akceptuje się zarówno QTc Bazetta, jak i Fridericii i należy je konsekwentnie stosować w trakcie badania (QTc Bazetta lub Fridericii).
24. Ma znane klinicznie istotne zaburzenie krwawienia lub koagulopatię.
25. Otrzymuje lub otrzymywał w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem badania lek, heparynę, warfarynę lub inne podobne leki przeciwzakrzepowe, z wyjątkiem pacjentów przyjmujących heparynę drobnocząsteczkową lub bezpośrednio działające doustne antykoagulanty (DOAC: czynnik Xa lub bezpośrednie inhibitory trombiny) przez leczenia lub profilaktyki.
26. ma poważne lub niestabilne schorzenia, takie jak niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, niekontrolowane nadciśnienie, niekontrolowana cukrzyca, zaburzenia psychiczne, utrzymująca się arytmia serca wymagająca leczenia (stopień ≥2 według National Cancer Institute [NCI] CTCAE wersja 4.03) lub jakakolwiek inna istotna lub niestabilna współistniejąca choroba, która w opinii badacza wykluczałaby leczenie według protokołu.
27. Czy ma w wywiadzie ludzki wirus niedoboru odporności lub aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (chyba że liczba DNA < 500) lub wirusem zapalenia wątroby typu C lub inną aktywną infekcją bakteryjną, wirusową lub grzybiczą.
28. Ma historię operacji bajpasu żołądka.
29. Ma poważną, niegojącą się ranę lub zapalenie naczyń.
30. Był wcześniej leczony inhibitorem szlaku Wnt-β-kateniny innym niż badany lek lub otrzymywał leczenie skojarzone wnt z immunoterapią.
31. Nie chce lub nie jest w stanie przestrzegać protokołu.
32. Pacjent nie jest w stanie dostarczyć tkanki nowotworowej bez zgody głównego sponsora badacza
33. Otrzymał profilaktyczne podanie czynników stymulujących tworzenie kolonii krwiotwórczych (czynniki stymulujące kolonie, np. czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów/makrofagów, pegfilgrastym, epoetynę, darbepoetynę) w ciągu 4 tygodni (28 dni) przed rozpoczęciem stosowania badanego leku.
34. Czy wystąpiła niedawno lub obecnie aktywna choroba zakaźna wymagająca antybiotyków ogólnoustrojowych lub leczenia przeciwgrzybiczego lub przeciwwirusowego w ciągu 2 tygodni (14 dni) przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Do badania kwalifikują się pacjenci otrzymujący profilaktyczne antybiotyki (np. w celu zapobiegania zakażeniom dróg moczowych lub przewlekłej obturacyjnej chorobie płuc).
35. Otrzymał żywą szczepionkę w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem podawania badanego leku. Przykłady żywych szczepionek obejmują między innymi: odrę, świnkę, różyczkę, ospę wietrzną/półpasiec, żółtą febrę, wściekliznę, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) i szczepionkę przeciw durowi brzusznemu. Dopuszczalne są szczepionki przeciw grypie sezonowej zawierające atenuowany żywy wirus do wstrzykiwań; jednakże szczepionki przeciw grypie podawane donosowo (np. FluMist®) są niedozwolone. Należy unikać opracowanych szczepionek zawierających żywe wirusy przeciwko SARS-CoV-2, w których wykorzystano małpi wektor adenowirusowy z niedoborem replikacji (ChAdOx1).