Eine Studie zu HDM2006 bei Patienten mit fortgeschrittenem solidem Tumor

Einschlusskriterien:

• 1. Die Probanden verstehen und unterzeichnen freiwillig (oder durch gesetzlich bevollmächtigten Vormund) eine schriftliche Einverständniserklärung (ICF), die von der Institutional Review Board (IRB) oder Independent Ethics Committee (IEC) genehmigt wurde.

  2. Männer oder Frauen im Alter von ≥ 18 Jahren.

  3. In der Dosis-Eskalationsphase müssen Probanden histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte solide Tumoren aufweisen, die ein adäquates Standardtherapieversagen, eine Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie oder einen Mangel an wirksamer Standardtherapie erlebt haben.

  4. In der Dosis-Expansionsphase müssen Probanden histologisch oder zytologisch bestätigte fortgeschrittene oder metastasierte spezifische Tumortypen aufweisen, die ein adäquates Standardtherapieversagen, eine Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie oder einen Mangel an wirksamer Standardtherapie erlebt haben. Dazu gehören, sind aber nicht beschränkt auf, Plattenepithelkarzinome im Kopf-Hals-Bereich, Nierenzellkarzinome, Zervixkarzinome und andere fortgeschrittene solide Tumoren sowie Tumortypen, die in der Dosis-Eskalationsphase Wirksamkeitssignale (CR/PR) zeigten.

  5. In der Dosis-Expansionsphase sind Probanden in der Lage, zum Zeitpunkt des Screenings frische oder archivierte (innerhalb eines Jahres) Tumorgewebe bereitzustellen und sind bereit, nach der Verabreichung von HDM2006 eine Tumorgewebe-Biopsie für Basis- und Nachbehandlungs-Biomarkeranalysen bereitzustellen.

  6. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status (ECOG-PS) Score von 0 oder 1.

  7. Erwartete Überlebenszeit > 3 Monate.

  8. Gemäß den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1 (RECIST v1.1) müssen Probanden in Phase 1a mindestens eine bewertbare Läsion und Probanden in Phase 1b mindestens eine messbare Läsion aufweisen (eine Läsion, die in zuvor bestrahlten Bereichen liegt, wird nicht als messbare Läsion betrachtet, es sei denn, es gibt ausreichende Beweise für eine klare Bildgebungsprogression der Läsion nach der Strahlentherapie; Biopsieläsionen sollten für messbare Läsionen bei Probanden in Phase 1b ausgeschlossen werden).

  9. Der Proband hat eine gute Organfunktion, wie durch Laborergebnisse beim Screening angezeigt (keine Zytokine oder andere korrigierende Medikamente sind innerhalb von 14 Tagen vor den Labortests beim Screening erlaubt): Hämatologie: a) absolute Neutrophilenzahl ≥ 1,5 × 10^9/L (1500/mm³); b) Thrombozytenzahl ≥ 100 × 10^9/L (keine Thrombozytentransfusion innerhalb von 14 Tagen vor der Untersuchung); c) Hämoglobin ≥ 9,0 g/dL (keine Erythrozytentransfusion innerhalb von 30 Tagen vor der Untersuchung); Leber: a) Serum-Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN; b) AST und ALT ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN für Probanden mit Tumorlebermetastasen); c) Serumalbumin ≥ 30 g/L (keine Albumintransfusion innerhalb von 21 Tagen vor der Untersuchung); Niere: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN; oder Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥ 50 mL/min (berechnet nach Cockcroft-Gault-Formel, siehe Anhang 4); Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (APTT) ≤ 1,5 × ULN (es sei denn, der Proband erhält eine Antikoagulationstherapie und die Gerinnungsparameter [PT/INR und APTT] liegen beim Screening innerhalb des erwarteten Bereichs für die Antikoagulationstherapie).

  10. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, ab Unterzeichnung der ICF bis 6 Monate nach der letzten Dosis der Studienbehandlung 2 adäquate Verhütungsmethoden oder Barrierenverhütung plus hormonelle Verhütung zu verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder während der gesamten Studie auf heterosexuelle Aktivitäten zu verzichten; männliche Probanden müssen sich einverstanden erklären, von der ersten Dosis der Studienbehandlung bis 6 Monate nach der letzten Dosis adäquate Verhütungsmaßnahmen zu ergreifen.

  11. Probanden sind bereit und in der Lage, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests und andere Studienverfahren abzuschließen.

Ausschlusskriterien:

• 1. Probanden, die gleichzeitig an einer anderen klinischen Studie teilnehmen, es sei denn, es handelt sich um eine beobachtende (nicht-interventionelle) klinische Studie oder sie befinden sich in der Überlebensnachbeobachtungsphase einer Interventionsstudie.

  2. Probanden mit folgenden Behandlungen:

  1. Probanden, die innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis einen größeren chirurgischen Eingriff erhalten haben, ausgenommen kleinere Eingriffe wie Appendektomie, Gewebeentnahme für Tumorbiospsie usw.;
  2. Probanden, die innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis eine Knochenmark- (entsprechend dem Beckenknochenmarkbereich) oder ausgedehnte Strahlentherapie erhalten haben; Probanden, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine lokale Strahlentherapie (z.B. Thorax- und Rippenbestrahlung) erhalten haben;
  3. Probanden, die zuvor eine HPK1-Inhibitor-Behandlung erhalten haben.

  3. Probanden mit einer Vorgeschichte aktiver Malignome innerhalb der letzten 2 Jahre, mit Ausnahme der Tumoren in dieser Studie und geheilter lokaler Tumoren, wie Basalzellkarzinom der Haut, Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächliches Blasenkarzinom, Zervixkarzinom in situ, Brustkrebs in situ usw.

  4. Probanden, die sich von verwandten unerwünschten Ereignissen (UEs) (wie Alopezie, ≤ Grad 2 sensorische Neuropathie oder anderen ≤ Grad 2 UEs, die nach Einschätzung des Prüfers kein Sicherheitsrisiko darstellen) aufgrund früherer Behandlungen oder anderer Antitumortherapien nicht erholt haben (d.h. auf ≤ Grad 1 oder Basislinie zurückgekehrt sind).

  5. Probanden mit instabiler Hirnmetastasierung: Probanden mit ZNS-Komplikationen, die eine Notfall-Neurochirurgie (z.B. Operation) erfordern (ausgenommen solche, die vor mehr als 7 Tagen operiert wurden und deren Komplikationen zu ≤ Grad 1 Nebenwirkungen geführt haben);

  6. Probanden mit Epilepsie, die eine Behandlung erfordert; Probanden mit einer Vorgeschichte von psychotropem Drogenmissbrauch und Unfähigkeit zur Abstinenz oder mit psychischen Störungen (diejenigen, die abstinent sind, müssen eine Beobachtungsphase ohne Entzugsreaktionen von mindestens 2 Wochen erfüllen).

  7. Probanden mit einer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen/Symptome/Zeichen:

  a) Mittlere QTc (korrigierte QT-Intervall, berechnet nach Fridericia-Formel) in Ruhe: männlich > 450 ms, weiblich > 470 ms, mit dem mittleren QTc von dreifachen EKG-Messungen innerhalb von ≥ 5 min (mindestens 1 min Abstand zwischen zwei Messungen, QT-Intervall-Messung sollte vom Beginn des QRS-Komplexes bis zum Ende der T-Welle erfolgen); b) Jede klinisch signifikante wichtige Anomalie in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des EKGs in Ruhe, wie kompletter Linksschenkelblock, AV-Block 2. und 3. Grades, PR-Intervall > 250 ms usw.; c) Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 50%;

  8. Immundefizienzerkrankungen (HIV) und aktive Hepatitis (Hepatitis-B-Virus [HBV], Hepatitis-C-Virus [HCV]), ausgenommen Träger mit asymptomatischer chronischer HBV oder HCV. Aktive HBV-, HCV- und HIV-positive Infektion ist definiert als: d) HBsAg positiv und HBV-DNA ≥ 2000 cps/mL (oder 500 IU/mL); e) HCV-Antikörper positiv und HCV-RNA höher als die obere Grenze des Normalbereichs (ULN) der Studienstelle; f) HIV-Antikörper positiv.

  9. Diagnostizierte interstitielle Lungenerkrankung mit oder ohne Symptome sowie Zustände, die eine medikamenteninduzierte Lungentoxizität oder verwandte Pneumonien verursachen können, oder pulmonale Symptome, die der Prüfer für ungeeignet zur Einschließung hält oder Hochrisikofaktoren, die zu interstitieller Lungenerkrankung führen können und nicht zur Einschließung geeignet sind.

  10. Probanden mit anderen Erkrankungen, die die Wirksamkeit und Sicherheit des Studienmedikaments beeinflussen können, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

  a) Aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung eine Antibiotikatherapie erfordert; b) Aktive Autoimmunerkrankung oder Vorgeschichte einer Autoimmunerkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf entzündliche Darmerkrankung, autoimmune Hepatitis, Guillain-Barré-Syndrom, demyelinisierende Erkrankung, ausgedehnte Dermatitis, immunvermittelte interstitielle Pneumonie oder Morbus Basedow, die eine medikamentöse Behandlung erfordert; c) Vorgeschichte von primärem Immundefekt; d) Aktive Tuberkulose;

  11. Eine große Menge oder symptomatische mittlere Menge von Pleuraerguss, Perikarderguss, Aszites beim Screening, und die Symptome sind nach Behandlung wie Parazentese und Drainage schlecht kontrolliert.

  12. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien oder Erkrankungen beim Screening, die große Schwierigkeiten bei der Medikamenteneinnahme, -transport oder -absorption verursachen (wie Dysphagie, unkontrollierbare Übelkeit und Erbrechen) usw.

  13. Vorgeschichte von festen Organtransplantationen.

  14. Bekannte oder vermutete Allergie gegen das Studienmedikament oder seine Analoga.

  15. Schwangere und stillende Frauen.

  16. Die Prüfer halten die Probanden für nicht geeignet, an dieser Studie teilzunehmen (z.B. die Behandlung liegt nicht im besten Interesse der Probanden, die Probanden haben eine schlechte Compliance usw.).