Infusão Intracraniana Intraarterial Superseletiva de Avastin (Bevacizumabe)

O padrão atual de tratamento para GBM recorrente é que os pacientes recebam Bevacizumab (Avastin) por via intravenosa (IV) a 10mg/kg com CPT-11 (Irinotecan) a cada duas semanas até que o tumor cresça mais de 25%. Nesse ponto, esses pacientes são considerados falhas de tratamento e recebem outro tratamento. Por causa da barreira hematoencefálica (BBB), onde os medicamentos intravenosos não penetram bem nas paredes dos vasos sanguíneos para entrar no cérebro, ninguém sabe ao certo se esses medicamentos intravenosos realmente entram no cérebro após a infusão. Estudos anteriores mostraram que, se você deseja aumentar a penetração da droga no cérebro, a administração intra-carótida (intra-arterial) é superior à administração intravenosa padrão. Técnicas anteriores usando infusão intra-arterial (intracarotídea) ainda não eram seletivas, pois a administração do medicamento ainda ia para todos os vasos sanguíneos do cérebro, de modo que os pacientes ainda apresentavam eventos adversos significativos, como cegueira. Técnicas mais recentes em neurorradiologia intervencionista permitiram uma entrega mais seletiva de cateteres mais acima na árvore arterial, onde agentes como quimioterapias podem ser entregues sem o risco de efeitos adversos, como cegueira. Na verdade, estudos aqui em Cornell e MSKCC desenvolveram um tratamento de entrega intra-arterial superseletivo muito novo e empolgante para tumores oculares pediátricos com pouca toxicidade. Portanto, este estudo fará uma pergunta simples: é seguro administrar a primeira dose de Avastin a um paciente por via intra-arterial usando essas técnicas de administração superseletivas em vez da via intravenosa padrão? Isso não deve apenas aumentar a quantidade de medicamento que chega ao tumor, mas também poupar o paciente de quaisquer efeitos adversos de uma administração menos seletiva. Durante essa dose única de Avastin intra-arterial, o paciente também receberá uma dose de manitol que abre a barreira hematoencefálica para melhorar a entrega do agente ao cérebro. Após essa dose única de Manitol e Avastin por via intra-arterial, o paciente será avaliado por 4 semanas para avaliar a toxicidade. Se não houver toxicidade, o paciente continuará e receberá a quimioterapia padrão (Avastin e CPT-11) a cada duas semanas, como de rotina, a menos que eles falhem. Depois disso, você concluiu os aspectos "experimentais" do protocolo. Este é um estudo de Fase I projetado para testar a segurança da administração intra-arterial de dose única de Avastin e Manitol, antes de iniciar Avastin IV padrão e CPT-11.

Resumindo:

Padrão de atendimento atual:

Dia 0: Avastin intravenoso (10 mg/kg) e CPT-11 Dia 14, 28 (e a cada duas semanas depois): Avastin intravenoso e CPT-11

Parte experimental desta proposta:

Dia 0: dose única intra-arterial de Avastin (começando com 2 mg/kg e até 10 mg/kg) após manitol para abrir a barreira hematoencefálica Dia 28 (e a cada duas semanas depois): Avastin intravenoso e CPT-11

1. Os indivíduos serão tratados primeiro com Manitol antes da infusão de quimioterapia (Manitol 25%; 3-10 mL/s por 30 segundos) para interromper a barreira hematoencefálica. Esta técnica tem sido utilizada em vários milhares de pacientes em estudos anteriores para a administração IA de quimioterapia para glioma maligno.
2. Adicionar uma administração intra-arterial única (SIACI) de Avastin antes de iniciar a terapia IV padrão de Avastin e CPT-11 para pacientes com glioma recorrente ou recidivante de alto grau. Após um período de observação de um ciclo avaliar a toxicidade da infusão IA, o sujeito receberá bevacizumabe intravenoso (IV) 10 mg/kg e irinotecano (CPT-11) 125 mg/m2 a cada 14 dias, como é a terapia padrão para GBM recorrente recorrente.

O algoritmo de escalonamento de dose é o seguinte: Usaremos uma única infusão intracraniana superseletiva intra-arterial de Avastin, começando com uma dose de 2mg/kg nos três primeiros pacientes. Assumindo que não há toxicidade limitante da dose durante os primeiros 28 dias após a infusão IA, o paciente iniciará seu regime de quimioterapia padrão, que é Avastin e CPT-11 a cada duas semanas. As doses serão aumentadas para 4,6,8 e finalmente 10mg/kg neste ensaio de Fase I.

Os critérios de inclusão incluem: Homens ou mulheres, ≥18 anos de idade, com diagnóstico histológico documentado de glioblastoma multiforme (GBM) recidivante ou refratário, astrocitoma anaplásico (AA) ou oligoastrocitoma misto anaplásico (AOA).

A toxicidade hematológica e não hematológica será determinada e pontuada de acordo com os Critérios Comuns de Toxicidade NCI (versão 3.0). O monitoramento será conduzido por tomografia computadorizada pós-procedimento (6 a 12 horas após o procedimento), história seriada, exames neurológicos e físicos juntamente com hemogramas seriados, tempo de protrombina (PT), tempo de tromboplastina parcial (PTT) e químicas. A ressonância magnética será realizada a cada dois ciclos ou aproximadamente a cada dois meses.

A resposta será avaliada após dois ciclos de quimioterapia por meio de ressonância magnética com injeção de contraste. Os indivíduos que apresentarem uma resposta objetiva (redução do tamanho do tumor) ou doença estável após 2 ciclos de tratamento poderão continuar no estudo. A doença progressiva exigirá que os indivíduos sejam retirados do protocolo de pesquisa. Os seguintes itens serão avaliados a cada ciclo e, posteriormente, durante o acompanhamento: exame neurológico, exame físico, status de desempenho, parâmetros laboratoriais e revisão de reações adversas. RM com contraste (RM com gadolínio é o estudo de imagem preferível, exceto nos casos em que a RM é contraindicada, ou seja, naqueles com marcapassos ou implantes metálicos. Nesses indivíduos, a TC com contraste é aceitável) será realizada a cada dois ciclos de tratamento sob este protocolo de pesquisa. Serão retirados do protocolo os seguintes sujeitos: aqueles com doença progressiva; aqueles que sofrem de toxicidade limitante da dose (DLT). O acompanhamento continuará até a progressão da doença ou morte. A sobrevida será medida a partir do momento da primeira dose de IA Avastin® (administrada no início de cada ciclo de tratamento).

O paciente não será responsável por quaisquer custos adicionais associados à inscrição no estudo. Todos os custos da entrega do IA serão enviados ao provedor de seguro do paciente. O WCMC não será nomeado como patrocinador do estudo nem cobrirá o custo do procedimento experimental.