A Memantina Melhora o Desempenho de Tarefas de Memória Verbal em Indivíduos com Epilepsia Parcial e Disfunção de Memória?

Pacientes com epilepsia freqüentemente demonstram dificuldades cognitivas sutis no cenário de inteligência normal. Aqueles com convulsões do lobo temporal esquerdo geralmente apresentam déficits específicos na memória verbal (Blum 2001). Essas dificuldades de memória podem ser o aspecto mais angustiante da epilepsia para os pacientes.

Infelizmente, as opções de tratamento para disfunção de memória são limitadas. A terapia cognitiva, por exemplo, pode ajudar os pacientes a enfrentar, mas não trata a perda de memória nem aborda o processo patológico subjacente. Dois estudos examinaram o manejo farmacológico da disfunção da memória em pacientes com epilepsia usando donepezil (Aricept), mas com resultados inconsistentes e benefício questionável. Um estudo piloto de Fisher et al. (2001) mostrou alguma promessa para o uso da droga. O estudo constatou recuperação imediata melhorada e pontuações consistentes de recuperação a longo prazo no Buschke Selective Reminding Test após três meses de tratamento aberto em comparação com uma linha de base pré-tratamento. Um estudo cruzado mais recente, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de donepezil, no entanto, não mostrou nenhum efeito na memória conforme medido pela recordação atrasada no Teste de Aprendizagem Verbal de Hopkins (Hamberger et al. 2007).

O uso de donepezil, um inibidor da acetilcolinesterase, pode representar um risco de exacerbação de convulsões nessa população. Fischer et ai. (2001) relataram um aumento significativo na frequência de convulsões tônico-clônicas generalizadas durante o tratamento com donepezila. Agentes colinérgicos também demonstraram causar convulsões em modelos animais (Turski et al. 1989). Dados os relatos de casos isolados de convulsões associadas ao uso de donepezil, o fabricante emitiu uma nota informativa alertando para uma possível relação, embora os dados tenham sido insuficientes para estabelecer a causalidade. Embora um aumento nas convulsões não tenha sido observado no estudo de Hamberger et al. (2007), a exacerbação das crises continua sendo uma preocupação em relação ao uso dessa droga em pacientes com epilepsia.

O mecanismo para o efeito postulado de donepezil não é claro. A transmissão colinérgica não tem sido tradicionalmente vista como um contribuinte para a patologia do hipocampo. Acredita-se que a excitotoxicidade, mediada pela ação do glutamato nos receptores NMDA no hipocampo, cause a esclerose hipocampal. Este processo leva a mais convulsões e disfunção da memória. A alteração dessa via excitotóxica seria uma abordagem nova e potencialmente mais segura e eficaz para o tratamento da perda de memória.

O possível efeito da intervenção ao nível da excitotoxicidade é suportado por dados em animais. Tais estudos demonstram que convulsões induzidas em um modelo de rato com epilepsia levarão a decréscimos no desempenho de uma tarefa de memória espacial, o labirinto aquático de Morris. Essa disfunção da memória, no entanto, pode ser mitigada por antagonistas NMDA, como MK-801, administrados antes da indução de convulsão. O conceito subjacente é que os antagonistas do receptor NMDA bloqueariam a via de excitotoxicidade que leva à lesão do hipocampo e perda de memória (Kelsey et al. 2000).

Um antagonista de NMDA, a memantina (Namenda), é prescrito em humanos para o tratamento da doença de Alzheimer moderada a grave (Tariot et al. 2004, Reisberg et al. 2003, 2006). Os pacientes com doença de Alzheimer obtiveram melhorias cognitivas significativas com o uso da droga, conforme medido pela Bateria de Comprometimento Severo. A duração do benefício é menos clara, com alguns estudos demonstrando melhora sustentada (Tariot et al. 2004) e outros mostrando benefícios mais transitórios nas primeiras semanas de tratamento (Reisberg et al. 2003).

Não se sabe, no entanto, se um antagonista de NMDA, como a memantina, seria benéfico em humanos com disfunção de memória e convulsões. O estudo proposto testa a hipótese de que o tratamento com memantina melhoraria o desempenho do teste de memória verbal em pacientes com epilepsia relacionada à localização. Se benéfico, isso forneceria uma opção de tratamento muito necessária.

O estudo examinará o principal objetivo específico:

Objetivo 1: Melhoria no desempenho do teste de memória. O principal objetivo deste estudo é avaliar a eficácia da memantina para o tratamento da disfunção da memória verbal em indivíduos com epilepsia do lobo temporal esquerdo. Esperamos que o desempenho da tarefa de memória verbal, conforme medido pelo Buschke Selective Reminding Test (SRT), melhore naqueles que tomam memantina, mas não enquanto tomam um placebo. Tal descoberta apoiaria o uso de memantina para tratamento de perda de memória nesta população, bem como, de forma mais geral, apoiaria a hipótese de que a hiperatividade do receptor NMDA é um alvo apropriado para intervenção.

O estudo examinará dois objetivos específicos secundários:

Objetivo 2: Seletividade da resposta. Propomos que o benefício postulado da memantina é específico para a memória verbal em indivíduos com convulsões do lobo temporal esquerdo e memória visuoespacial em indivíduos com convulsões do lobo temporal direito, em vez de representar uma melhora geral na função cognitiva. Não esperamos melhora em outras tarefas cognitivas nos grupos de memantina ou placebo, com medidas que incluem Digit Span (para atenção sustentada, span imediato), Spatial Span (para memória de trabalho visuoespacial e span), Block Design (para construção visuoespacial), Testes de fluência verbal, fluência de design e interferência de palavras em cores Stroop (para funções executivas). Isso daria suporte à hipótese de que o bloqueio da hiperatividade do receptor NMDA no hipocampo levaria a um melhor desempenho em tarefas cognitivas que dependem especificamente da integridade desse hipocampo, em oposição a um benefício geral na cognição geral.

Objetivo 3: Melhoria na função de memória autorreferida. Avaliaremos se indivíduos com epilepsia relacionada à localização e dificuldades de memória apresentam melhora subjetiva da memória com a administração de memantina. Esperamos melhora da função de memória auto-avaliada no Inventário de Qualidade de Vida em Pacientes com Epilepsia (QOLIE-89) com memantina, mas nenhuma mudança nesta escala com placebo. Essa medida serve para avaliar a hipótese de que o tratamento com memantina leva a uma melhora clinicamente significativa.