Terapia Estendida em Pacientes Infectados com Hepatite C Genotipo 3 (EXACT-R(3))

Este estudo pretende abordar a questão de saber se o aumento da duração da terapia de 24 semanas para 48 semanas com PegIFNα2b 1,5mg/kg/semana e uso de ribavirina baseada no peso (15mg/kg) pode reduzir as taxas de recaída e, assim, aumentar as taxas de RVS em pacientes infectados com genótipo 3 que falham em atingir um RVR, mas atingem um cEVR completo definido como HCV RNA indetectável (ou seja, <50 ou <15 UI/ml em 12 semanas). Este estudo é necessário porque, embora a maioria dos pacientes com genótipo 3 se torne indetectável durante o tratamento, a recaída após a descontinuação da terapia continua sendo uma das principais causas de falha em atingir a RVS. Esta é uma questão muito importante, visto que até o momento nenhum dos novos medicamentos de moléculas pequenas parece ser eficaz contra o genótipo 3, o que significa que, atualmente, os pacientes com infecção pelo genótipo 3 não têm outras opções. A recidiva é particularmente comum em pacientes com doença hepática avançada, mas foi demonstrado que, se a RVS puder ser alcançada em pacientes com doença avançada, o risco de insuficiência hepática é significativamente reduzido, assim como o risco de carcinoma hepatocelular (CHC). Como consequência, a necessidade de transplante de fígado é diminuída e a sobrevida é melhorada. Identificar estratégias para reduzir a recaída e melhorar as taxas de RVS é, portanto, crítico.

Certos indivíduos correm maior risco de infecção com o genótipo 3. No mundo ocidental, os principais grupos de risco são usuários ou ex-usuários de drogas (UDI) e imigrantes criados no sul da Ásia (Índia e Paquistão), onde a infecção provavelmente ocorre no início da infância devido à exposição a instrumentos contaminados, agulhas, etc.

Um segundo benefício potencial de alcançar a RVS é a redução na taxa de diabetes. Demonstrou-se que o diabetes é mais comum em pessoas infectadas com hepatite C do que na população em geral - essa observação foi feita pelo exame do banco de dados baseado na população NHANES. O prelúdio para o desenvolvimento do diabetes tipo 2 é a resistência à insulina. A resistência à insulina (RI) está presente em cerca de um terço dos pacientes cronicamente infectados com HCV - sendo a taxa mais alta naqueles com cirrose e naqueles com sobrepeso ou obesidade. Dados iniciais indicam que, embora a presença de resistência à insulina prejudique a capacidade de resposta do interferon se a RVS puder ser alcançada, a resistência à insulina é perdida. Faltam estudos de RI em indivíduos infectados pelo HCV genótipo 3. Independente da infecção pelo HCV, nascer no sul da Ásia é um fator de risco para diabetes tipo 2.

A questão da resistência à insulina e a eficácia da terapia antiviral na hepatite C crônica tem sido abordada exclusivamente em caucasianos infectados pelo genótipo 1. Dados recentes do Japão indicam que, em pacientes com diabetes e hepatite C, a erradicação bem-sucedida do RNA do HCV pode simultaneamente prevenir o diabetes subsequente e, presumivelmente, as complicações sistêmicas desta doença.

Há poucos dados sobre a taxa de RVR na população do sul da Ásia, pois poucos ensaios terapêuticos em pacientes com infecções do genótipo 3 foram relatados no Paquistão e na Índia. As estimativas só podem ser obtidas a partir de estudos realizados em caucasianos do norte da Europa e da América do Norte. No estudo de Shiffman, a taxa de RVR naqueles com infecção pelo genótipo 3 foi de 62% e o relatório preliminar do estudo de Albuferon naqueles com genótipo 2 e 3 indica que as taxas de RVR variaram de 44-60% em asiáticos - esse número incluiu todos os asiáticos .

Existem várias razões para abordar especificamente formas de melhorar o resultado da terapia antiviral em pacientes infectados com genótipo 3 CHC. Em primeiro lugar, praticamente todos os estudos de tratamento relatam uma taxa combinada de RVS alcançada nos genótipos 2 e 3, embora as evidências sugiram que a resposta à terapia é diferente entre esses dois genótipos. Dentro das populações de pacientes com infecção pelo genótipo 3, também pode haver diferenças. Os sul-asiáticos são predominantemente infectados pelo genótipo 3a, enquanto os usuários de drogas injetáveis ​​geralmente apresentam infecção pelo genótipo 3b. Não há ensaios formais publicados na literatura inglesa de terapia antiviral em sul-asiáticos ou comparando subtipos de genótipo 3.

Em pacientes infectados com genótipo 1, a resposta lenta à terapia antiviral, ou seja, a falta de RVR, está associada a uma taxa significativamente maior de recaída naqueles que atingem o RNA do VHC indetectável em 12 semanas, em vez de em 4 semanas de tratamento. A extensão do tratamento por mais seis meses reduz consideravelmente essa taxa de recaída. Ao estender o tratamento em pacientes infectados com genótipo 3 que tiveram recaídas após apenas 14 semanas de terapia para 24 semanas, reduziu as taxas de recaída. Assim, prevê-se que, ao estender o tratamento de 24 para 48 semanas naqueles que não conseguem atingir um RVR (ou seja, respondedores lentos), mas que atingem um EVR completo, esperamos prevenir a recaída do tratamento. Um potencial benefício adicional de atingir a RVS nessa população de pacientes, muitos dos quais já apresentam alto risco de DM2, é que isso pode reduzir o componente de RI mediado por vírus.