IGF-1/IGFBP3 Prevenção da Retinopatia da Prematuridade
Determinação da dose de rhIGF-1/rhIGFBP-3, administrada como uma infusão contínua, necessária para estabelecer e manter os níveis séricos longitudinais de IGF-1 dentro dos níveis fisiológicos em bebês prematuros, para prevenir a retinopatia da prematuridade A Fase 2, randomizado controlado, avaliador cego, confirmação de dose, farmacocinética, segurança e eficácia, estudo multicêntrico
Visão geral do estudo
Status
Status
Condições
Condições
Intervenção / Tratamento
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
Quando os bebês prematuros são privados de seu ambiente intrauterino natural, eles perdem o acesso a fatores importantes, normalmente encontrados no útero, como proteínas, fatores de crescimento e citocinas. Foi demonstrado que o fator de crescimento semelhante à insulina-1 (IGF-1) é um desses fatores. No útero, esses fatores biológicos são introduzidos no feto por meio da absorção placentária ou ingestão do líquido amniótico. A privação de tais fatores provavelmente causa inibição ou estimulação inadequada de vias importantes, que no caso do olho pode causar crescimento vascular retiniano anormal, a marca registrada da retinopatia da prematuridade (ROP).
A retinopatia da prematuridade é a principal causa de cegueira em crianças no mundo desenvolvido e em desenvolvimento, apesar da disponibilidade do tratamento atual da ROP em estágio avançado. À medida que os países em desenvolvimento fornecem mais cuidados intensivos neonatais e maternos, o que aumenta a sobrevida de bebês nascidos prematuros, a incidência de ROP está aumentando.
Este estudo de fase 2 foi originalmente concebido em 3 seções, Seções A, B e C, que agora estão completas. O protocolo foi alterado e os pacientes inscritos a partir deste ponto serão inscritos na Seção D.
Na Seção D do Estudo, um total de 120 indivíduos (GA de 23 semanas + 0 dias a 27 semanas + 6 dias) serão designados aleatoriamente com uma proporção de alocação de 1:1 para tratamento com rhIGF-1/rhIGFBP-3 ou para receber cuidados neonatais (Grupo Controle) para obter pelo menos 80 sujeitos avaliáveis. A duração da infusão durará mais desde o dia 0 do estudo (dia do nascimento) até e incluindo PMA 29 semanas + 6 dias, quando a produção endógena de IGF-1 do sujeito for considerada suficiente para manter os níveis séricos fisiológicos de IGF-1. Após a descontinuação da infusão do medicamento do estudo, cada indivíduo será acompanhado até PMA 40 semanas ± 4 dias.
Tipo de estudo
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Inscrição
Estágio
Estágio
- Fase 2
Contactos e Locais
Locais de estudo
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Alabama
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Mobile, Alabama, Estados Unidos, 36604-3391
- University of South Alabama Children's and Women's Hospital
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California
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Irvine, California, Estados Unidos, 92697
- Univ of California Irvine Med Center
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Georgia
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Augusta, Georgia, Estados Unidos, 30904
- Georgia Regents Medical Center
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Mississippi
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Jackson, Mississippi, Estados Unidos, 39216-4505
- Univ of Mississippi Medical Center
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North Carolina
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Greenville, North Carolina, Estados Unidos, 27834
- Vidant Medical Center
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Oklahoma
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Oklahoma City, Oklahoma, Estados Unidos, 73104
- University of Oklahoma Health Sciences Center
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West Virginia
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Morgantown, West Virginia, Estados Unidos, 26506
- West Virginia University Hospital
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Wisconsin
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Madison, Wisconsin, Estados Unidos, 53715
- University of Wisconsin - Madison
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Amsterdam, Holanda, 1081 HZ
- VU Medical Center
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Firenze, Itália
- D.A.I. Materno Infantile, S.O.D. Neonatologia e Terapia Intensiva Neonatale - Azienda Ospedaliero-Universitaria Careggi
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Genova, Itália
- U.O.C Patologia e Terapia Intensiva Neonatale, Istituto Giannina Gaslini-Istituto Pediatrico di Ricovero e Cura a Carattere Scientifico
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Padua, Itália, 35128
- University of Padua
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Rome, Itália
- Dipartimento per la Tutella della Salute della Donna e della Vita Nascente, del Bambino e dell'Adolescente-U.O.C. Neonatologia-Poli. Gemelli
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Lódz, Polônia, 93-338
- Instytut Centrum Zdrowia Matki Polki
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Poznan, Polônia, 60-535
- Ginekologiczno-Położniczy Szpital Kliniczny Uniwersytetu Medycznego w Poznani
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Cambridge, Reino Unido, CB2 0QQ
- Addenbrookes Hospital
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Chertsey, Reino Unido, KT16 OPZ
- St Peter's Hospital; Ashford & S
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Coventry, Reino Unido, CV2 2DX
- University Hospital
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Liverpool, Reino Unido
- Alder Hey Children's NHS Foundation Trust
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London, Reino Unido, WC1E 6AU
- UCL EGA Institute for Women's Health
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Manchester, Reino Unido, M13 9WL
- St. Mary's Hospital
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Norwich, Reino Unido, NR4 7UY
- Norfolk and Norwich University
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Lund, Suécia
- Skånes University Hospital Lund
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Stockholm, Suécia
- Karolinska Universtitetssjukhuset i Huddinge
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Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
Aceita Voluntários Saudáveis
Gêneros Elegíveis para o Estudo
Descrição
Critério de inclusão:
- Consentimento informado assinado pelos pais/responsáveis;
- O sujeito deve estar entre IG de 26 semanas + 0 dias e 27 semanas + 6 dias (Seção de estudo A) ou entre IG de 23 semanas + 0 dias e 27 semanas + 6 dias (Seções de estudo B, C e D), inclusive
Critério de exclusão:
- Indivíduos nascidos pequenos para a idade gestacional (PIG), ou seja, peso corporal ao nascer <-2 desvio padrão (SDS) (somente na Seção A do estudo)
- Malformação grosseira detectável
- Anormalidade cromossômica conhecida ou suspeita, distúrbio genético ou síndrome, de acordo com a opinião do Investigador
- Nível persistente de glicose no sangue <2,5 mmol/L ou >10 mmol/L no Dia 0 do Estudo (dia do nascimento) para excluir anormalidades congênitas graves do metabolismo da glicose
- Necessidade antecipada de administração de eritropoetina (rhEPO) durante o tratamento com o medicamento do estudo.
- Qualquer diabetes materno que requeira insulina durante a gravidez
- Doença neurológica clinicamente significativa de acordo com a opinião do investigador (estágio 1 IVH permitido)
- Qualquer outra condição ou terapia que, na opinião do investigador, possa representar um risco para o sujeito ou interferir na capacidade do sujeito de cumprir este protocolo ou interferir na interpretação dos resultados
- gêmeos monozigóticos
- Sujeito participando ou planejando participar de um estudo clínico de outro medicamento em estudo experimental
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: PREVENÇÃO
- Alocação: RANDOMIZADO
- Modelo Intervencional: PARALELO
- Mascaramento: SOLTEIRO
Número de braços
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / BraçoGrupo de Participantes / Braço |
Intervenção / TratamentoIntervenção / Tratamento |
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ACTIVE_COMPARATOR: rhIGF-I/rhIGFBP-3
Infusão IV Contínua
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Infusão intravenosa contínua
Outros nomes:
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SEM_INTERVENÇÃO: Ao controle
O grupo comparador não receberá nenhum tratamento com rhIGF-1/rhIGFBP-3
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Gravidade da retinopatia da prematuridade (ROP) em comparação com a gravidade da ROP em uma população de controle não tratada
Prazo: Fim do estudo
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A ROP foi medida por exames centrais com fotografia de fundo de olho.
A gravidade máxima do estágio de ROP em todos os exames de retina incluiu a Classificação Internacional de Retinopatia da Prematuridade, um sistema de 5 estágios para a classificação de ROP com 7 resultados diferentes do estágio de ROP em cada exame de retina: 0, 1, 2, 3, 3+ , 4 e 5.
Esta é uma escala ordinal com números mais altos indicando um resultado mais grave.
A gravidade máxima da ROP em todos os pontos de tempo foi avaliada de 31 semanas de PMA até 40 semanas de PMA +/- 4 dias (final do estudo).
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Fim do estudo
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Medidas de resultados secundários
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
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Tempo para alta da terapia intensiva neonatal (TDNIC)
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Número de participantes com displasia broncopulmonar (DBP)
Prazo: Com 36 semanas de idade pós-menstrual
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A gravidade da DBP como leve, moderada e grave foi baseada nas diretrizes do Instituto Nacional de Saúde Infantil e Desenvolvimento Humano (NICHD) para bebês prematuros nascidos em idade gestacional (IG) inferior a (<) 32 semanas.
Leve: necessidade de oxigênio durante os primeiros 28 dias, mas em ar ambiente na PMA 36 semanas ou alta para casa, o que ocorrer primeiro.
DBP moderada: necessidade de oxigênio durante os primeiros 28 dias e oxigênio <30 por cento (%) na PMA 36 semanas ou alta para casa, o que ocorrer primeiro.
DBP grave: necessidade de oxigênio durante os primeiros 28 dias e oxigênio maior que igual (≥)30% através de capuz ou cânula nasal, ou pressão positiva contínua nas vias aéreas, ou ventilação mecânica, ou cânula nasal de alto fluxo ≥2 L/min em PMA 36 semanas ou alta para casa, o que ocorrer primeiro.
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Com 36 semanas de idade pós-menstrual
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Taxa de Mudança no Peso Corporal
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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A taxa de alteração é a taxa de alteração do peso corporal específico por dia em quilograma (kg).
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Taxa de mudança no comprimento
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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A taxa de mudança é a mudança de comprimento por dia em centímetros (cm).
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Taxa de mudança na circunferência da cabeça
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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A taxa de alteração é a alteração da circunferência da cabeça por dia em centímetros (cm).
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Desenvolvimento cerebral avaliado pelo volume cerebral em 40 semanas PMA/EOS
Prazo: 40 semanas PMA/ (EOS) +/- 4 dias
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O volume do cérebro foi medido usando ressonância magnética cerebral (MRI).
O volume cerebral incluiu o volume cerebrospinal, o volume da substância cinzenta, o volume da substância branca e o volume cerebelar total
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40 semanas PMA/ (EOS) +/- 4 dias
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Porcentagem de participantes com hemorragia intraventricular (IVH)
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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O desenvolvimento de hemorragia intraventricular foi avaliado por ultrassonografia cerebral e codificado como um desfecho binário (presença ou ausência de IVH).
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Área sob a curva para gravidade máxima do estágio ROP (AUC para ROP)
Prazo: A cada 1-2 semanas a partir de 31 semanas PMA/ EOS +/- 4 dias
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Integração da gravidade máxima do estágio de ROP e a duração do intervalo de tempo em relação a cada exame de retina.
A AUC para a gravidade máxima da ROP foi calculada usando a regra trapezoidal.
A área entre cada 2 visitas foi calculada multiplicando a média das severidades máximas das 2 visitas pela diferença de dias e analisada pelo teste de van Elteren.
A ROP é classificada de acordo com a Classificação Internacional e subdividida em 5 estágios (1-5) com valores mais altos representando maior gravidade.
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A cada 1-2 semanas a partir de 31 semanas PMA/ EOS +/- 4 dias
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Porcentagem de participantes com gravidade máxima do estágio de ROP maior ou igual a 3 em qualquer momento durante o estudo
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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A ROP foi medida por exames centrais com fotografia de fundo de olho.
A gravidade máxima do estágio de ROP em todos os exames de retina incluiu a Classificação Internacional de Retinopatia da Prematuridade, um sistema de 5 estágios para a classificação de ROP com 7 resultados diferentes do estágio de ROP em cada exame de retina: 0, 1, 2, 3, 3+ , 4 e 5.
Esta é uma escala ordinal com números mais altos indicando um resultado mais grave.
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Número de participantes com evento adverso emergente de tratamento (TEAE) e evento adverso grave emergente de tratamento (TESAE)
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Um evento adverso (EA) foi qualquer ocorrência médica desfavorável em um participante que recebeu o medicamento do estudo sem considerar a possibilidade de relação causal.
Um evento adverso grave (EAG) foi um EA resultando em qualquer um dos seguintes desfechos ou considerado significativo por qualquer outro motivo: morte; internação hospitalar inicial ou prolongada; experiência com risco de vida (risco imediato de morte); incapacidade persistente ou significativa /incapacidade; anomalia congênita.
O evento adverso emergente do tratamento foi definido como o início de qualquer EA ou se a gravidade de um EA pré-existente piorou a qualquer momento na data ou após a data da primeira dose do produto sob investigação.
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Porcentagem de concentrações séricas de IGF-1 caindo dentro da faixa alvo após a infusão de rhIGF-1/rhIGFBP-3
Prazo: Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Amostras de soro foram coletadas de participantes tratados e controles para quantificação de IGF-1 usando imunoensaios validados.
A faixa alvo de IGF-1 sérico foi de 28-109 mcg/L.
A porcentagem de níveis séricos de IGF-1 em participantes tratados que se enquadram na faixa foi relatada.
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Dia 0 a 40 semanas de idade pós-menstrual (EOS)
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Concentrações séricas de IGFBP-3 após infusão intravenosa (IV) de rhIGF-1/rhIGFBP-3
Prazo: Dia 0 e Semana 40 Idade pós-menstrual
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Dia 0 e Semana 40 Idade pós-menstrual
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Concentrações séricas de subunidade lábil em ácido (ALS) após infusão intravenosa (IV) de rhIGF-1/rhIGFBP-3
Prazo: Dia 7 e Semana 40 Idade pós-menstrual
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Dia 7 e Semana 40 Idade pós-menstrual
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Colaboradores e Investigadores
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Publicações e links úteis
Publicações Gerais
- Lofqvist C, Niklasson A, Engstrom E, Friberg LE, Camacho-Hubner C, Ley D, Borg J, Smith LE, Hellstrom A. A pharmacokinetic and dosing study of intravenous insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 complex to preterm infants. Pediatr Res. 2009 May;65(5):574-9. doi: 10.1203/PDR.0b013e31819d9e8c.
- Ley D, Hansen-Pupp I, Niklasson A, Domellof M, Friberg LE, Borg J, Lofqvist C, Hellgren G, Smith LE, Hard AL, Hellstrom A. Longitudinal infusion of a complex of insulin-like growth factor-I and IGF-binding protein-3 in five preterm infants: pharmacokinetics and short-term safety. Pediatr Res. 2013 Jan;73(1):68-74. doi: 10.1038/pr.2012.146. Epub 2012 Oct 24.
- Klevebro S, Hellgren G, Hansen-Pupp I, Wackernagel D, Hallberg B, Borg J, Pivodic A, Smith L, Ley D, Hellstrom A. Elevated levels of IL-6 and IGFBP-1 predict low serum IGF-1 levels during continuous infusion of rhIGF-1/rhIGFBP-3 in extremely preterm infants. Growth Horm IGF Res. 2020 Feb;50:1-8. doi: 10.1016/j.ghir.2019.11.001. Epub 2019 Nov 9.
- Ley D, Hallberg B, Hansen-Pupp I, Dani C, Ramenghi LA, Marlow N, Beardsall K, Bhatti F, Dunger D, Higginson JD, Mahaveer A, Mezu-Ndubuisi OJ, Reynolds P, Giannantonio C, van Weissenbruch M, Barton N, Tocoian A, Hamdani M, Jochim E, Mangili A, Chung JK, Turner MA, Smith LEH, Hellstrom A; study team. rhIGF-1/rhIGFBP-3 in Preterm Infants: A Phase 2 Randomized Controlled Trial. J Pediatr. 2019 Mar;206:56-65.e8. doi: 10.1016/j.jpeds.2018.10.033. Epub 2018 Nov 22.
- Hansen-Pupp I, Hellstrom A, Hamdani M, Tocoian A, Kreher NC, Ley D, Hallberg B. Continuous longitudinal infusion of rhIGF-1/rhIGFBP-3 in extremely preterm infants: Evaluation of feasibility in a phase II study. Growth Horm IGF Res. 2017 Oct;36:44-51. doi: 10.1016/j.ghir.2017.08.004. Epub 2017 Aug 31.
- Chung JK, Hallberg B, Hansen-Pupp I, Graham MA, Fetterly G, Sharma J, Tocoian A, Kreher NC, Barton N, Hellstrom A, Ley D. Development and verification of a pharmacokinetic model to optimize physiologic replacement of rhIGF-1/rhIGFBP-3 in preterm infants. Pediatr Res. 2017 Mar;81(3):504-510. doi: 10.1038/pr.2016.255. Epub 2016 Nov 21.
- Lundgren P, Stoltz Sjostrom E, Domellof M, Kallen K, Holmstrom G, Hard AL, Smith LE, Lofqvist C, Hellstrom A. WINROP identifies severe retinopathy of prematurity at an early stage in a nation-based cohort of extremely preterm infants. PLoS One. 2013 Sep 12;8(9):e73256. doi: 10.1371/journal.pone.0073256. eCollection 2013.
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (REAL)
Início do estudo
Conclusão Primária (REAL)
Conclusão Primária
Conclusão do estudo (REAL)
Conclusão do estudo
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (ESTIMATIVA)
Primeira postagem
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (REAL)
Última Atualização Postada
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças oculares
- Lactente, Recém Nascido, Doenças
- Complicações na Gravidez
- Complicações do Trabalho de Parto Obstétrico
- Trabalho de parto prematuro
- Lactente, Prematuro, Doenças
- Doenças Retinianas
- Nascimento prematuro
- Retinopatia da Prematuridade
- Efeitos Fisiológicos das Drogas
- Substâncias de crescimento
- Mecassermina
Outros números de identificação do estudo
Outros números de identificação do estudo
- ROPP-2008-01
- 2007-007872-40 (EUDRACT_NUMBER)
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