Estudo de Bioequivalência entre SAPHRIS e Asenapina (ASN)

Nome da Molécula Asenapina País de submissão EUA

DETALHES DO PRODUTO

Formulação de teste

Nome do medicamento: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Fabricado por: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Formulação de referência

Nome do medicamento: comprimidos sublinguais SAPHRIS® (Asenapine) Fabricado por: Schering Corporation, uma subsidiária da Merck & Co., Inc.

DESIGN DE ESTUDO

Título Um estudo farmacocinético aberto, randomizado, de dois tratamentos, multissítio, dose múltipla, estado estacionário, cruzado de referência replicado de três vias para determinar a bioequivalência in vivo entre Asenapina 10 mg comprimido sublingual e SAPHRIS® (asenapina ) comprimido sublingual de 10 mg

Desenho do estudo Estudo cruzado de dose múltipla, estado estacionário, replicado por referência de três vias

Tipo de Estudo Farmacocinético (PK)

Número de indivíduos 57 randomizados para completar 42 indivíduos

Dosagem Os comprimidos sublinguais de base do medicamento de teste ou referência (EQ 10 mg) devem ser tomados duas vezes ao dia, uma pela manhã e outra à noite, por um período de 7 dias antes da transição para receber o próximo medicamento designado por um período de 7 dias, seguido de um período de 7 dias em que será recebido o terceiro medicamento designado. Haverá um total de três períodos de tratamento de 7 dias durante os quais cada sujeito receberá o produto de teste em um período e o produto de referência em outros dois períodos.

Para garantir a absorção ideal, os indivíduos serão instruídos a colocar o comprimido sob a língua e permitir que se dissolva completamente. O comprimido irá dissolver-se na saliva. Os comprimidos não devem ser esmagados, mastigados ou engolidos

Hospedagem Os indivíduos serão alojados na clínica ou hospital por vários dias em cada período durante o tratamento e a coleta de amostras farmacocinéticas. A moradia será fornecida para:

• Dia 1 e Dia 8 ou 15 (12 horas de confinamento)
• Dias 6-7
• Dias 13-14
• Dias 20-21

Os investigadores podem optar por abrigar os indivíduos durante os dias intermediários entre as visitas clínicas de internação especificadas, seja na clínica ou em uma instalação externa apropriada, como um hotel ou motel. As ofertas de moradia podem ser feitas para cada população sujeita de acordo com o julgamento do respectivo Investigador quanto ao que é melhor para seus pacientes. Esse alojamento provisório não deve ser considerado como visitas de estudo, mas será oferecido a critério do investigador a todos os indivíduos em sua clínica, a seu critério, e simplesmente para melhorar a adesão do indivíduo e tentar reduzir a variabilidade.

Os indivíduos serão confinados por pelo menos 12 horas após a dosagem inicial de SAPHRIS® (Asenapina) ou comprimidos sublinguais de Asenapina. Os indivíduos deverão permanecer em decúbito dorsal por 6 horas após a dose inicial. Os sujeitos podem se levantar brevemente para se aliviar.

Período de washout Não haverá período de washout

Pontos de tempo de amostragem Amostras de sangue serão coletadas durante um intervalo de dosagem no dia 7, após amostragem preliminar nos dias 5 e 6 para confirmar as condições de estado estacionário. Os pontos de tempo de amostragem são os seguintes:

• Dia 5 (1 amostra)
• Dia 6 (1 amostra)
• Dia 7 (15 amostras) 0,0 (pré-dose), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Os indivíduos do plano dietético devem jejuar por pelo menos 8 horas antes e 4 horas após a administração da dose matinal do teste ou tratamento de referência no dia 7 de cada período (ou seja, os dias em que as amostras de sangue serão coletadas para avaliar o curva concentração-tempo). Todas as refeições no dia 7 serão padronizadas durante o estudo. Água pode ser permitida, exceto 1 hora antes e 1 hora após a administração do medicamento, quando nenhum líquido será permitido.

Requisitos especiais

• Os indivíduos permanecerão na posição supina durante as primeiras 6 horas após a primeira dose, mesmo que estivessem anteriormente em uma dose estável de maleato de asenapina.
• Os indivíduos serão adequadamente hidratados. Isso pode ser obtido pela administração de 240 mL de água antes do jejum noturno, 240 mL de água uma hora antes da administração e início não antes de 1 hora após a administração do medicamento, 240 mL de água a cada 2 horas por 6 horas após a administração. Os indivíduos não comerão ou beberão por 10 minutos após a administração do medicamento.
• Os indivíduos devem ser adequadamente informados sobre possíveis efeitos adversos cardiovasculares no formulário de consentimento.

Parâmetros de segurança

• As contagens de glóbulos brancos (WBC) serão monitoradas e o tratamento com comprimidos sublinguais de maleato de asenapina modificado, se necessário, de acordo com o aviso de leucopenia, neutropenia e agranulocitose na rotulagem do medicamento de referência listado.
• Os indivíduos que necessitam de modificação do tratamento com comprimidos sublinguais de maleato de asenapina serão retirados do estudo e receberão cuidados médicos imediatos.
• A pressão arterial, a frequência cardíaca e a temperatura corporal serão monitoradas durante o estudo e cuidados médicos imediatos serão fornecidos para qualquer anormalidade significativa.
• Históricos médicos, exames físicos e relatórios laboratoriais, e todos os incidentes de possíveis reações adversas serão relatados.

Analito(s) para medir a Asenapina no plasma

Parâmetros farmacocinéticos

Asenapine AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin e %Flutuation serão estimados para cada indivíduo e período usando WinNonlin versão 5.2 ou superior. As amostras de vale coletadas imediatamente antes da dose matinal nos Dias 5, 6 e 7 em cada período serão avaliadas para demonstrar que o estado estacionário foi alcançado pela dose matinal final em cada período.

Análise estatística

Os parâmetros farmacocinéticos primários (Cmax, AUC0-tau) e Cmin serão transformados em log natural (ln) antes das análises estatísticas. Qualquer parâmetro transformado em ln em que o CV intra-indivíduo observado para o produto de referência seja de pelo menos 30% (swr ≥ 0,294) será avaliado usando o método de bioequivalência de média escalonada (SABE). O procedimento GLM do SAS será utilizado para conduzir as análises SABE, bem como para estimar o CV intra-sujeito para o produto de referência. O modelo estatístico para o procedimento GLM conterá apenas um termo para Sequência*Sítio. A estatística de Bioequivalência Média Escalada linearizada e o Limite de Confiança de 95% superior na estatística serão estimados. A razão das médias geométricas (T/R) também será calculada.

As concentrações plasmáticas em cada ponto de tempo, Tmax, %Flutuação e qualquer parâmetro farmacocinético transformado em ln em que o CV intrasujeito observado do produto de referência é inferior a 30% (swr < 0,294), serão avaliados usando a média (sem escala) será utilizada a abordagem de bioequivalência (ABE). O procedimento MIXED do SAS será usado neste caso com um modelo estatístico que inclui termos para Sequência, Local, Sequência*Local, Sujeito aninhado na Sequência*Local, Período aninhado no Local, Tratamento e, se necessário, Tratamento*Local. Uma análise estatística separada será feita para determinar se o termo Treatment*Site é estatisticamente significativo (p<0,05) e precisa ser mantido no modelo. Caso este termo não seja significativo, será retirado do modelo estatístico para a avaliação estatística definitiva. A razão das médias geométricas (T/R) e os intervalos de confiança de 90% para a razão, com base nas médias dos mínimos quadrados da análise do parâmetro PK transformado em log, serão calculados.

Critérios de bioequivalência A bioequivalência será concluída para os parâmetros primários avaliados pelo SABE se:

• A média geométrica da razão Teste-Referência fica dentro do intervalo de 0,800 a 1,250.
• O limite superior de confiança de 95% na estatística SABE linearizada.

A bioequivalência será concluída para os parâmetros primários avaliados pela ABE se:

O intervalo de confiança de 90% na média geométrica da razão Teste-Referência está contido no intervalo de 0,800 a 1,250.

A flutuação do produto de teste será avaliada para comparabilidade com a flutuação do produto de referência.

Formato do relatório eCTD