Studio di bioequivalenza tra SAPHRIS e Asenapina (ASN)

Nome della molecola Asenapina Paese di invio US

DETTAGLI DEL PRODOTTO

Formulazione di prova

Nome del farmaco: Asenapine Sublingual Tablet EQ 10mg base Prodotto da: Sun Pharmaceutical Industries, Ltd.

Formulazione di riferimento

Nome del farmaco: compresse sublinguali SAPHRIS® (Asenapine) Prodotto da: Schering Corporation, una sussidiaria di Merck & Co., Inc.

PROGETTAZIONE DI STUDIO

Titolo Uno studio di farmacocinetica in aperto, randomizzato, a due trattamenti, multicentrico, a dose multipla, allo stato stazionario, a tre vie, crossover replicato di riferimento per determinare la bioequivalenza in vivo tra Asenapina compressa sublinguale da 10 mg e SAPHRIS® (asenapina ) Compressa sublinguale da 10 mg

Disegno dello studio Studio crossover replicato di riferimento a tre vie, allo stato stazionario, a dosi multiple

Tipo di studio Farmacocinetica (PK)

Numero di soggetti 57 randomizzati per completare 42 soggetti

Le compresse sublinguali a base di test di dosaggio o farmaco di riferimento (EQ 10 mg) devono essere assunte due volte al giorno, una al mattino e una alla sera, per un periodo di 7 giorni prima del passaggio per ricevere il farmaco successivo assegnato per un periodo di 7 giorni, seguito da un periodo di 7 giorni in cui verrà ricevuto il terzo farmaco assegnato. Ci saranno un totale di tre periodi di trattamento di 7 giorni durante i quali ciascun soggetto riceverà il prodotto di prova in un periodo e il prodotto di riferimento in altri due periodi.

Per garantire un assorbimento ottimale, ai soggetti verrà chiesto di posizionare la compressa sotto la lingua e consentirne la completa dissoluzione. La compressa si dissolverà nella saliva. Le compresse non devono essere frantumate, masticate o ingerite

Alloggiamento I soggetti saranno ospitati in clinica o in ospedale per più giorni in ciascun periodo durante il trattamento e la raccolta di campioni di farmacocinetica. Verranno forniti alloggi per:

• Giorno 1 e Giorno 8 o 15 (reclusione di 12 ore)
• Giorni 6-7
• Giorni 13-14
• Giorni 20-21

Gli investigatori possono scegliere di ospitare i soggetti durante i giorni intermedi tra le visite cliniche ospedaliere specificate, nella clinica o in una struttura esterna appropriata come un hotel o un motel. Le offerte di alloggio possono essere fatte a ciascuna popolazione di soggetti secondo il giudizio del rispettivo Sperimentatore su ciò che è meglio per i suoi pazienti. Tale alloggio provvisorio non deve essere considerato come visite di studio, ma sarà offerto a discrezione dello Sperimentatore a tutti i soggetti nella sua clinica, a sua discrezione, e semplicemente per migliorare la compliance del soggetto e tentare di ridurre la variabilità.

I soggetti saranno confinati per almeno 12 ore dopo la somministrazione iniziale di SAPHRIS® (Asenapine) o compresse sublinguali di Asenapine. I soggetti dovranno rimanere supini per 6 ore dopo la dose iniziale. I soggetti possono alzarsi brevemente per liberarsi.

Periodo di sospensione Non ci sarà alcun periodo di sospensione

Punti temporali di campionamento I campioni di sangue verranno raccolti in un intervallo di dosaggio il giorno 7, dopo il campionamento preliminare nei giorni 5 e 6 per confermare le condizioni allo stato stazionario. I tempi di campionamento sono i seguenti:

• Giorno 5 (1 campione)
• Giorno 6 (1 campione)
• Giorno 7 (15 campioni) 0,0 (pre-dose), 0,25, 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 10,0, 12,0

Piano dietetico I soggetti digiuneranno per almeno 8 ore prima e 4 ore dopo la somministrazione della dose mattutina del test o del trattamento di riferimento il giorno 7 di ogni periodo (ovvero i giorni in cui devono essere raccolti i campioni di sangue per valutare il curva concentrazione-tempo). Tutti i pasti del giorno 7 saranno standardizzati durante lo studio. L'acqua può essere consentita, tranne 1 ora prima e 1 ora dopo la somministrazione del farmaco, quando non sarà consentito alcun liquido.

Requisiti speciali

• I soggetti rimarranno in posizione supina per le prime 6 ore dopo la prima dose, anche se in precedenza assumevano una dose stabile di asenapina maleato.
• I soggetti saranno adeguatamente idratati. Ciò può essere ottenuto somministrando 240 ml di acqua prima del digiuno notturno, 240 ml di acqua un'ora prima della somministrazione e iniziando non prima di 1 ora dopo la somministrazione del farmaco, 240 ml di acqua ogni 2 ore per 6 ore dopo la somministrazione. I soggetti non mangeranno né berranno per 10 minuti dopo la somministrazione del farmaco.
• I soggetti devono essere adeguatamente informati dei possibili effetti avversi cardiovascolari nel modulo di consenso.

Parametri di sicurezza

• La conta dei globuli bianchi (WBC) sarà monitorata e il trattamento con compresse sublinguali di asenapina maleato verrà modificato, se necessario, in conformità con l'avvertenza relativa a leucopenia, neutropenia e agranulocitosi nell'etichetta del prodotto farmaceutico elencato di riferimento.
• I soggetti che richiedono la modifica del trattamento con compresse sublinguali di asenapina maleato verranno esclusi dallo studio e riceveranno cure mediche tempestive.
• La pressione sanguigna, la frequenza cardiaca e la temperatura corporea saranno monitorate durante lo studio e saranno fornite cure mediche immediate per eventuali anomalie significative.
• Verranno segnalate le storie mediche del soggetto, l'esame fisico e i rapporti di laboratorio e tutti gli incidenti di possibili reazioni avverse.

Analita(i) per misurare l'asenapina nel plasma

Parametri farmacocinetici

Asenapine AUC0-tau, Cmax, Tmax, Cmin e %Fluctuation saranno stimati per ciascun soggetto e periodo utilizzando WinNonlin versione 5.2 o superiore. I campioni minimi raccolti appena prima della dose mattutina nei giorni 5, 6 e 7 in ciascun periodo saranno valutati per dimostrare che lo stato stazionario è stato raggiunto dalla dose mattutina finale in ciascun periodo.

Analisi statistica

I parametri farmacocinetici primari (Cmax, AUC0-tau) e Cmin saranno trasformati in logaritmi naturali (ln) prima delle analisi statistiche. Qualsiasi parametro ln-trasformato in cui il CV intra-soggetto osservato per il prodotto di riferimento è almeno del 30% (swr ≥ 0,294) sarà valutato utilizzando il metodo della bioequivalenza media in scala (SABE). La procedura GLM di SAS sarà utilizzata per condurre le analisi SABE, nonché per stimare il CV intra-soggetto per il prodotto di riferimento. Il modello statistico per la procedura GLM conterrà solo un termine per Sequence*Site. Saranno stimati la statistica di bioequivalenza media scalata linearizzata e il limite di confidenza superiore al 95% sulla statistica. Sarà inoltre calcolato il rapporto delle medie geometriche (T/R).

Le concentrazioni plasmatiche in ciascun punto temporale, Tmax, % di fluttuazione e qualsiasi parametro farmacocinetico trasformato con ln in cui il CV intra-soggetto osservato del prodotto di riferimento è inferiore al 30% (swr < 0,294), saranno valutati utilizzando la media (non graduata) verrà utilizzato l'approccio della bioequivalenza (ABE). In questo caso verrà utilizzata la procedura MIXED di SAS con un modello statistico che include termini per Sequenza, Sito, Sequenza*Sito, Soggetto nidificato all'interno di Sequenza*Sito, Periodo nidificato all'interno del Sito, Trattamento e, se necessario, Trattamento*Sito. Verrà eseguita un'analisi statistica separata per determinare se il termine Trattamento*Sito è statisticamente significativo (p<0,05) e deve essere mantenuto nel modello. Se questo termine non è significativo, verrà eliminato dal modello statistico per la valutazione statistica definitiva. Verranno calcolati il ​​rapporto tra le medie geometriche (T/R) e gli intervalli di confidenza al 90% per il rapporto, basati sulle medie dei minimi quadrati dall'analisi del parametro PK trasformato in log.

Criteri di bioequivalenza La bioequivalenza sarà conclusa per quei parametri primari valutati da SABE se:

• La media geometrica del rapporto test-riferimento rientra nell'intervallo da 0,800 a 1,250.
• Il limite di confidenza superiore del 95% sulla statistica SABE linearizzata.

La bioequivalenza sarà conclusa per quei parametri primari valutati dall'ABE se:

L'intervallo di confidenza del 90% sulla media geometrica del rapporto test-riferimento è compreso nell'intervallo da 0,800 a 1,250.

La fluttuazione del prodotto di prova sarà valutata per la comparabilità con la fluttuazione del prodotto di riferimento.

Formato rapporto eCTD