Um estudo de fase I/IB do MEK162, um inibidor da MEK, em combinação com carboplatina e pemetrexed em pacientes com carcinoma não quadrado do pulmão (MEK162)

Critérios de inclusão:

• Os sujeitos elegíveis para inscrição no estudo devem atender a todos os seguintes critérios:
• Pacientes com EGFR de EGFR não quadrado confirmado histologicamente, carcinoma negativo de pulmão. Pacientes com carcinoma neuroendócrino, carcinoma de células pequenas e não pequenas ou carcinoma escamoso não são elegíveis.
• Tecido disponível para análise de status da mutação KRAS.
• Os pacientes devem ter doença metastática (estágio incurável IIIB/estágio IV).
• Os pacientes devem ter doença mensurável clínica e/ou documentada radiograficamente. Pelo menos um local de doença deve ser unidimensionalmente mensurável pelo RECIST v1.1 da seguinte maneira (Eisenhauer et al.):

CT-scan, exame físico ≥10 mm de radiografia de tórax ≥20 mm de linfonodo eixo curto ≥15 mm

• Todos os estudos de radiologia devem ser realizados dentro de 28 dias antes do registro (35 dias, se negativo).
• As lesões em áreas previamente irradiadas não devem ser selecionadas, a menos que haja evidências claras de progressão em tais lesões.
• Os pacientes podem não ter recebido tratamento sistêmico prévio para NSCLC metastático. Pacientes que receberam tratamento adjuvante ou quimiorradiação para a doença do estágio III devem ter concluído isso ≥ 12 meses antes da inscrição no estudo.
• Pacientes com metástases estáveis ​​do SNC são permitidos se a estabilidade da doença for documentada com imagem ≥28 dias após a conclusão do tratamento, estão e fora dos corticosteróides no dia 1 do tratamento do estudo.
• Os pacientes podem ter tido malignidade prévia se definitivamente tratados e/ou, na opinião do investigador, a única malignidade ativa é o NSCLC. Pacientes com histologia de câncer de pulmão de pequenas células pequenas são excluídas. Pacientes que receberam radioterapia a> 30% da medula óssea são excluídos. Consulte o PI se não tiver certeza se as segundas neoplasias atendem aos requisitos especificados acima.
• Nos pacientes tratados por outras malignidades, todas as toxicidades anteriores relacionadas ao tratamento devem ser CTCAE v4.0 ≤ grau 1 (exceto alopecia) no momento da inscrição.
• Capaz de engolir e reter medicação oral e não possui anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas que podem alterar a absorção, como a síndrome de má absorção ou a ressecção principal do estômago ou intestinos.
• Pacientes que recebem medicamentos ou substâncias que são inibidores ou indutores de CYP1A2, CYP2A19, CYP2B6, CYP3A4 e/ou UGT1A1 e UGT1A9 são elegíveis, mas esses medicamentos devem ser usados ​​com cautela (Apêndice C).

Como as listas desses agentes estão mudando constantemente, é importante consultar regularmente uma lista frequentemente atualizada, como http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;

• Os pacientes devem ter idades ≥ 18 anos.
• Grupo de Oncologia Cooperativa Oriental (ECOG) Status de desempenho ≤1
• Parâmetros de órgão e laboratório adequados, definidos abaixo.
• Requisitos de laboratório - dentro de 7 dias antes da inscrição:

Hematologia: granulócitos absolutos ≥1,5 × 109/l Plaletes ≥100 × 109/L Bioquímica: bilirrubina ≤1,25 × limite superior institucional de AST normal (SGOT) ≤2,5 × Instituição Limitada Normal/Alt (SGPT) ou METAT) ≤2.5 × Instituição Institucional/Alt (SGPT) ou ≤5 ≤5 ≤2.5 × Instituição Institucional/Alt (SGPT) ou ≤5

Correção da creatinina ≥45 ml/min/1.73 M2

-Os pacientes devem poder fornecer consentimento informado com base nos detalhes abaixo:

• ausência de qualquer condição psicológica, familiar, sociológica ou geográfica potencialmente dificultando a conformidade com o protocolo do estudo e o cronograma de acompanhamento; Essas condições devem ser discutidas com o paciente antes do registro no estudo
• Antes do registro/randomização do paciente, o consentimento informado por escrito deve ser dado de acordo com o ICH/GCP e os regulamentos nacionais/locais.

Critérios de exclusão:

• História ou evidência atual/risco de oclusão da veia da retina (RVO) ou retinopatia serosa central (RSE):

  • História de RVO ou RSE, ou fatores predisponentes para RVO ou RVO (por exemplo, glaucoma não controlado ou hipertensão ocular, doenças sistêmicas não controladas, como hipertensão, diabetes mellitus ou histórico de síndromes de hiperviscosidade ou hipercoagulabilidade). São permitidos pacientes com trombose venosa profunda ou embolia pulmonar profunda.
  • Patologia retiniana visível avaliada pelo exame oftalmológico que é considerado um fator de risco para RVO ou RVA, como:
• Evidência de nova escavação de disco óptico
• Evidência de novos defeitos de campo visual na perimetria automatizada
• Pressão intra -ocular> 21mmHg conforme medido pela tonografia
• Qualquer médico pré-existente grave e/ou instável (além da exceção de malignidade), distúrbio psiquiátrico ou outras condições que poderiam interferir na segurança dos sujeitos, obtendo consentimento informado ou conformidade com os procedimentos do estudo, na opinião do PI.
• História de doença pulmonar intersticial ou pneumonite.
• Evidências de doenças sistêmicas graves ou não controladas (por exemplo,, doenças mortais ou cardíacas respiratórias, hepáticas, renais instáveis ​​ou não compensadas).
• Quaisquer fatores que aumentem o risco de prolongamento do QTC ou risco de eventos arrítmicos (por exemplo Síndrome de QT longa congênita, histórico familiar de síndrome de QT longa, hipocalemia) ou intervalo de QTCB basal ≥480 ms.
• História das síndromes coronárias agudas (incluindo infarto do miocárdio e angina instável), angioplastia coronariana ou stent nos últimos 6 meses ou metástases cardíacas.
• História ou evidência de arritmias não controladas clinicamente significativas.
• História ou evidência de insuficiência cardíaca congestiva atual ≥classe II, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA).
• Positividade conhecida do antígeno superficial da hepatite B ou anticorpo da hepatite C.
• Infecção conhecida do vírus da imunodeficiência humana (HIV).
• Tratamento Hipertensão refratária definida como um sistólico da pressão arterial> 140 mmHg e/ou diastólico> 90 mmHg, que não pode ser controlado pela terapia anti-hipertensiva.
• Indivíduos com desfibriladores intra-cardíacos ou marcapassos permanentes.
• As mulheres grávidas ou de enfermagem (lactativas) são excluídas.
• A paciente do potencial de composição de crianças deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo.
• Mulheres de potencial de criação de filhos devem concordar em usar métodos contraceptivos apropriados ao longo do estudo e, por 120 dias depois, esses métodos incluem
• A abstinência total ou 2 métodos de barreira ou um método de barreira mais método hormonal da visita 1 a 120 dias após a última dose de tratamento.
• Os homens devem concordar em usar um método apropriado de contracepção, começando com a primeira dose de medicamento do estudo até 120 dias após a última dose de tratamento (veja acima).
• Embora não seja excluído, pacientes com audiência deficientes significativos devem estar cientes da potencial ototoxicidade e podem optar por não ser incluído. Se incluídos, os audiogramas da linha de base são recomendados e devem ser seguidos por audiogramas repetidos antes do ciclo 2.