Para avaliar a segurança cardíaca e a farmacocinética após a administração de uma dose oral única de pacritinibe em indivíduos saudáveis

Critério de inclusão:

1. homens ou mulheres saudáveis, entre 18 e 55 anos, inclusive, que não sejam usuários de tabaco;
2. com faixa de IMC de 18,0 a 32,0 kg/m2, inclusive;
3. ECG de 12 derivações normal ou não clinicamente significativo, na opinião do Investigador;
4. frequência cardíaca de 45 a 90 batimentos por minuto (bpm), inclusive, após 5 minutos em posição supina;
5. pressão arterial sistólica média <141 mmHg e pressão arterial diastólica média <90 mmHg, valor médio para cada um obtido em duplicata na triagem (uma repetição do conjunto duplicado pode ser realizada uma vez na triagem);
6. em boa saúde, determinado por nenhum achado clinicamente significativo no histórico médico, exame físico e sinais vitais;
7. 7. avaliações laboratoriais clínicas (incluindo painel de química clínica [jejum de pelo menos 10 horas], hemograma completo e UA) dentro do intervalo de referência para o laboratório de teste, a menos que considerado não clinicamente significativo pelo Investigador;
8. teste negativo para drogas de abuso selecionadas (incluindo álcool) na Triagem e no Check-in (Dia -1 do Período 1);
9. painel de hepatite negativo (incluindo antígeno de superfície da hepatite B [HBsAg] e anticorpo do vírus da hepatite C [anti-HCV]) e testes de anticorpos anti-HIV negativos;
10. as mulheres devem estar não grávidas e não amamentando, e as mulheres sem potencial para engravidar devem estar na pós-menopausa há pelo menos 1 ano ou cirurgicamente estéreis (por exemplo, laqueadura tubária, histerectomia) por pelo menos 90 dias, ou concordar em usar, a partir do momento da assinatura do consentimento informado ou 10 dias antes do Check-in (Dia -1) do Período 1 até 30 dias após a conclusão do estudo (Dia 22)/ET, uma das seguintes formas de contracepção: dispositivo intrauterino não hormonal (DIU) com espermicida; preservativo feminino com espermicida; esponja anticoncepcional com espermicida; sistema intravaginal (por exemplo, NuvaRing®); diafragma com espermicida; capuz cervical com espermicida; parceiro sexual masculino que concorda em usar preservativo masculino com espermicida; parceiro sexual estéril; ou abstinência. Contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis ​​não podem ser usados ​​a partir do momento da assinatura do consentimento informado ou 10 dias antes do Check-in (Dia -1) do Período 1 até 14 dias após a administração da dose final. Para todas as mulheres, o resultado do teste de gravidez deverá ser negativo na Triagem e Check-in (Dia -1) do Período 1;
11. os homens serão estéreis ou concordarão em usar, desde o Check-in (Dia -1) do Período 1 até 90 dias após a Conclusão do Estudo (Dia 22)/ET, um dos seguintes métodos contraceptivos aprovados: preservativo masculino com espermicida; parceiro sexual estéril; ou uso por parceira sexual feminina de DIU com espermicida; preservativo feminino com espermicida; uma esponja anticoncepcional com espermicida; um sistema intravaginal; um diafragma com espermicida; capuz cervical com espermicida; ou contraceptivos orais, implantáveis, transdérmicos ou injetáveis. Os participantes se absterão de doar esperma desde o Check-in (Dia -1) do Período 1 até 90 dias após a conclusão do estudo (Dia 22)/ET;
12. capaz de compreender e estar disposto a assinar o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).

Critério de exclusão:

1. presença de qualquer uma das seguintes anormalidades eletrocardiográficas com base no ECG de segurança na triagem:

   1. Intervalo QTcF >450 mseg
   2. morfologia incomum da onda T (como onda T bífida) ou ondas T achatadas de baixa tensão
   3. Intervalo PR >210 ms ou <110 ms
   4. evidência de bloqueio atrioventricular de segundo ou terceiro grau
   5. evidência eletrocardiográfica de bloqueio completo de ramo esquerdo (BRE), bloqueio de ramo direito ou BRE incompleto ou atraso de condução intraventricular ou duração do QRS> 110 mseg;
2. história de síncope, parada cardíaca, arritmias cardíacas, torsades de pointes, doença cardíaca estrutural, história familiar de síndrome do QT longo ou arritmias cardíacas contínuas de grau >3,0 dos Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Câncer (NCI CTCAE);
3. história ou manifestação clínica de doenças cardiovasculares, pulmonares, hepáticas clinicamente significativas (por exemplo, hepatite), renais, hematológicas, gastrointestinais (por exemplo, doença celíaca, úlcera péptica, refluxo gastroesofágico, doença inflamatória intestinal), metabólicas, alérgicas, dermatológicas, neurológicas ou psiquiátricas distúrbio (conforme determinado pelo Investigador; apendicectomia e colecistectomia não são consideradas doenças clinicamente significativas);
4. anormalidades significativas nos testes de função hepática (qualquer/todos de alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase ou fosfatase alcalina >1,5 x limite superior do normal [ULN]; gama-glutamil transferase >2 x LSN; ou bilirrubina total >1,3 x LSN), rim testes de função (creatinina sérica > LSN), hipocalemia (definida como potássio sérico <3,0 mEq/L) que é persistente e refratária à correção, ou hipomagnesemia (definida como magnésio sérico <1,4 mEq/L);
5. história de malignidade, exceto os seguintes: cânceres determinados como curados ou em remissão por ≥5 anos, células basais ressecadas curativamente ou cânceres de pele de células escamosas, câncer cervical in situ ou pólipos colônicos ressecados;
6. história de hipersensibilidade, intolerância ou alergia significativa a qualquer composto medicamentoso, alimento ou outra substância, a menos que aprovado pelo Investigador;
7. história de cirurgia ou ressecção de estômago ou intestino que potencialmente alteraria a absorção e/ou excreção de medicamentos administrados por via oral, exceto que serão permitidas apendicectomia e correção de hérnia;
8. história da Síndrome de Gilbert;
9. história ou presença de ECG anormal, que, na opinião do investigador, é clinicamente significativo;
10. histórico de alcoolismo ou dependência de drogas no período de 1 ano antes do Check-in (Dia -1) do Período 1;
11. uso de produtos contendo tabaco ou nicotina nos 6 meses anteriores ao Check-in (Dia -1) do Período 1 e durante todo o estudo;
12. consumo de alimentos e bebidas contendo álcool ou cafeína nas 72 horas anteriores à triagem e durante todo o estudo;
13. consumo de alimentos e bebidas contendo toranja ou outros inibidores potentes do citocromo P450 (CYP)3A4 por 72 horas antes da triagem e durante todo o estudo;
14. participação em qualquer outro estudo experimental de medicamento em que o recebimento de um medicamento experimental tenha ocorrido dentro de 5 meias-vidas ou 30 dias antes do Check-in (Dia -1) do Período 1, o que for mais longo, e durante todo o estudo;
15. uso de anticoncepcionais orais, implantáveis, injetáveis ​​ou transdérmicos nos 10 dias anteriores ao Check-in (Dia -1) do Período 1 ou a partir do momento da assinatura do consentimento informado (somente mulheres) até 14 dias após a administração da dose final;
16. uso de quaisquer medicamentos e/ou produtos prescritos nos 14 dias anteriores ao Check-in (Dia -1) do Período 1 e durante todo o estudo;
17. uso de quaisquer medicamentos, vitaminas ou minerais vendidos sem prescrição médica nos 7 dias anteriores ao Check-in (Dia -1) do Período 1 e durante todo o estudo;
18. uso de preparações fitoterápicas/fitoterápicas/derivadas de plantas nos 7 dias anteriores ao Check-in (Dia -1) do Período 1 e durante todo o estudo;
19. acesso venoso periférico deficiente;
20. doação de sangue de 30 dias antes da Triagem até a Conclusão do Estudo (Dia 22)/ET, inclusive, ou de plasma de 2 semanas antes da Triagem até a Conclusão do Estudo (Dia 22)/ET, inclusive;
21. recebimento de hemoderivados dentro de 2 meses antes do Check-in (Dia -1) do Período 1;
22. qualquer diarréia ou vômito durante o período de triagem ou no check-in (dia -1) do período 1;
23. qualquer condição aguda ou crônica que, na opinião do Investigador, limitaria a capacidade do sujeito de concluir e/ou participar deste estudo clínico