Evaluar la seguridad cardíaca y la farmacocinética después de la administración de una dosis oral única de pacritinib en sujetos sanos

Criterios de inclusión:

1. hombres o mujeres sanos, entre 18 y 55 años inclusive, que no sean consumidores de tabaco;
2. con IMC comprendido entre 18,0 y 32,0 kg/m2, inclusive;
3. ECG de 12 derivaciones normal o clínicamente no significativo, en opinión del investigador;
4. frecuencia cardíaca de 45 a 90 latidos por minuto (lpm), inclusive, después de 5 minutos en posición supina;
5. presión arterial sistólica media <141 mmHg y presión arterial diastólica media <90 mmHg, valor promedio para cada uno tomado por duplicado en la selección (se puede realizar un conjunto duplicado repetido una vez en la selección);
6. gozar de buena salud, determinada por la ausencia de hallazgos clínicamente significativos en el historial médico, el examen físico y los signos vitales;
7. 7. evaluaciones de laboratorio clínico (incluido el panel de química clínica [en ayunas de al menos 10 horas], CBC y UA) dentro del rango de referencia para el laboratorio de pruebas, a menos que el investigador lo considere clínicamente significativo;
8. prueba negativa para drogas de abuso seleccionadas (incluido el alcohol) en la selección y en el check-in (día -1 del período 1);
9. panel de hepatitis negativo (incluido el antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] y anticuerpos del virus de la hepatitis C [anti-VHC]) y pruebas de detección de anticuerpos del VIH negativas;
10. las mujeres no deben estar embarazadas ni en período de lactancia, y las mujeres que no estén en edad fértil deben ser posmenopáusicas durante al menos 1 año o ser quirúrgicamente estériles (p. ej., ligadura de trompas, histerectomía) durante al menos 90 días, o aceptar su uso, desde el momento de firmar el consentimiento informado o 10 días antes del Check-in (Día -1) del Período 1 hasta 30 días después de la finalización del estudio (Día 22)/ET, uno de los siguientes métodos anticonceptivos: dispositivo intrauterino (DIU) no hormonal con espermicida; condón femenino con espermicida; esponja anticonceptiva con espermicida; sistema intravaginal (p. ej., NuvaRing®); diafragma con espermicida; capuchón cervical con espermicida; pareja sexual masculina que acepta utilizar un condón masculino con espermicida; pareja sexual estéril; o abstinencia. No se podrán utilizar anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables desde el momento de la firma del consentimiento informado o 10 días antes del Check-in (Día -1) del Período 1 hasta 14 días después de la administración de la dosis final. Para todas las mujeres, el resultado de la prueba de embarazo debe ser negativo en la Evaluación y Registro (Día -1) del Período 1;
11. los hombres serán estériles o aceptarán usar, desde el registro (día -1) del período 1 hasta 90 días después de la finalización del estudio (día 22)/ET, uno de los siguientes métodos anticonceptivos aprobados: condón masculino con espermicida; pareja sexual estéril; o uso por parte de la pareja sexual femenina de un DIU con espermicida; un condón femenino con espermicida; una esponja anticonceptiva con espermicida; un sistema intravaginal; un diafragma con espermicida; un capuchón cervical con espermicida; o anticonceptivos orales, implantables, transdérmicos o inyectables. Los sujetos se abstendrán de donar esperma desde el registro (día -1) del período 1 hasta los 90 días posteriores a la finalización del estudio (día 22)/ET;
12. capaz de comprender y dispuesto a firmar un Formulario de Consentimiento Informado (CIF).

Criterio de exclusión:

1. presencia de cualquiera de las siguientes anomalías electrocardiográficas según el ECG de seguridad en el cribado:

   1. Intervalo QTcF >450 ms
   2. Morfología inusual de la onda T (como la onda T bífida) u ondas T aplanadas de bajo voltaje
   3. Intervalo PR >210 ms o <110 ms
   4. evidencia de bloqueo auriculoventricular de segundo o tercer grado
   5. evidencia electrocardiográfica de bloqueo completo de rama izquierda (BRI), bloqueo de rama derecha o BRI incompleto o retraso de la conducción intraventricular o duración del QRS > 110 ms;
2. antecedentes de síncope, paro cardíaco, arritmias cardíacas, torsades de pointes, enfermedad cardíaca estructural, antecedentes familiares de síndrome de QT largo o arritmias cardíacas en curso de grado >3,0 de los Criterios de terminología común para eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI CTCAE);
3. antecedentes o manifestaciones clínicas clínicamente significativas de enfermedades cardiovasculares, pulmonares, hepáticas (p. ej., hepatitis), renales, hematológicas, gastrointestinales (p. ej., enfermedad celíaca, úlcera péptica, reflujo gastroesofágico, enfermedad inflamatoria intestinal), metabólicas, alérgicas, dermatológicas, neurológicas o psiquiátricas. trastorno (según lo determine el investigador; la apendicectomía y la colecistectomía no se consideran enfermedades clínicamente significativas);
4. anomalías significativas en las pruebas de función hepática (cualquiera o todas las concentraciones de alanina aminotransferasa, aspartato aminotransferasa o fosfatasa alcalina >1,5 x límite superior de lo normal [LSN]; gamma-glutamil transferasa >2 x LSN; o bilirrubina total >1,3 x LSN), riñón pruebas de función (creatinina sérica > LSN), hipopotasemia (definida como potasio sérico <3,0 mEq/L) que es persistente y refractaria a la corrección, o hipomagnesemia (definida como magnesio sérico <1,4 mEq/L);
5. antecedentes de malignidad, excepto los siguientes: cánceres que se determine que están curados o en remisión durante ≥5 años, cánceres de piel de células basales o de células escamosas resecados curativamente, cáncer de cuello uterino in situ o pólipos de colon resecados;
6. antecedentes de hipersensibilidad, intolerancia o alergia significativa a cualquier compuesto farmacológico, alimento u otra sustancia, a menos que lo apruebe el investigador;
7. antecedentes de cirugía o resección estomacal o intestinal que potencialmente alteraría la absorción y/o excreción de medicamentos administrados por vía oral, excepto que se permitirá la apendicectomía y la reparación de hernia;
8. historia del síndrome de Gilbert;
9. antecedentes o presencia de un ECG anormal que, en opinión del investigador, sea clínicamente significativo;
10. antecedentes de alcoholismo o adicción a las drogas dentro del año anterior al check-in (día -1) del período 1;
11. uso de productos que contienen tabaco o nicotina dentro de los 6 meses anteriores al Registro (Día -1) del Período 1 y durante todo el estudio;
12. consumo de alimentos y bebidas que contienen alcohol o cafeína durante las 72 horas anteriores a la selección y durante todo el estudio;
13. consumo de alimentos y bebidas que contienen pomelo u otros inhibidores potentes del citocromo P450 (CYP) 3A4 durante 72 horas antes de la selección y durante todo el estudio;
14. participación en cualquier otro ensayo de fármaco del estudio de investigación en el que la recepción de un fármaco del estudio de investigación se produjo dentro de las 5 vidas medias o 30 días antes del Registro (Día -1) del Período 1, lo que sea más largo, y durante todo el estudio;
15. uso de anticonceptivos orales, implantables, inyectables o transdérmicos dentro de los 10 días anteriores al Registro (Día -1) del Período 1 o desde el momento de la firma del consentimiento informado (solo mujeres) hasta 14 días después de la administración de la dosis final;
16. uso de cualquier medicamento y/o producto recetado dentro de los 14 días anteriores al Registro (Día -1) del Período 1 y durante todo el estudio;
17. uso de cualquier medicamento, vitaminas o minerales de venta libre y sin receta dentro de los 7 días anteriores al registro (día -1) del período 1 y durante todo el estudio;
18. uso de preparaciones fitoterapéuticas/herbarias/derivadas de plantas dentro de los 7 días anteriores al Registro (Día -1) del Período 1 y durante todo el estudio;
19. acceso venoso periférico deficiente;
20. donación de sangre desde 30 días antes de la selección hasta la finalización del estudio (día 22)/ET, inclusive, o de plasma desde 2 semanas antes de la selección hasta la finalización del estudio (día 22)/ET, inclusive;
21. recepción de productos sanguíneos dentro de los 2 meses anteriores al Registro (Día -1) del Período 1;
22. cualquier diarrea o vómito durante el período de selección o en el check-in (día -1) del período 1;
23. cualquier condición aguda o crónica que, en opinión del Investigador, limitaría la capacidad del sujeto para completar y/o participar en este estudio clínico