TGR-1202 e Ibrutinibe no Tratamento de Pacientes com Linfoma Difuso de Grandes Células B Recidivante ou Refratário

Critério de inclusão:

• Linfoma difuso de grandes células B (DLBCL) confirmado histologicamente ou DLBCL transformado
• Lâminas de coloração de hematoxilina e eosina (H&E) e imuno-histoquímica (IHC) ou um bloco de tecido representativo fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) juntamente com o relatório de patologia do diagnóstico inicial (bem como 8 lâminas não coradas opcionais de 4 mícrons espessura a ser armazenada para uso futuro em pesquisas específicas de IHC e DNA), deve ser enviado para revisão e o diagnóstico confirmado pelo Centro Médico da Universidade de Nebraska (UNMC) (revisão retrospectiva do diagnóstico: o tratamento pode começar antes da revisão do UNMC); OBSERVAÇÃO: a lâmina de diagnóstico H&E e as lâminas IHC serão devolvidas após revisão; apenas as 8 lâminas não coradas opcionais serão retidas e armazenadas para uso futuro em pesquisas não especificadas
• Pacientes com DLBCL recidivante ou refratário que recidivou após o transplante ou que foi determinado como inelegível ou inadequado para transplante; os pacientes devem ter recebido pelo menos uma terapia sistêmica prévia
• Os pacientes devem ter doença mensurável (>= 1,5 cm) ou avaliável; medições e avaliações iniciais devem ser obtidas dentro de 6 semanas após a inscrição no estudo; exames de PET anormais não constituirão doença avaliável, a menos que sejam verificados por tomografia computadorizada ou outra imagem apropriada; doença mensurável deve ter pelo menos um parâmetro de doença mensurável objetivo; um defeito ou massa claramente definida e bidimensionalmente mensurável medindo pelo menos 1,5 cm de diâmetro em uma tomografia computadorizada constituirá uma doença mensurável; a prova de linfoma no fígado é exigida por uma biópsia de confirmação; lesões cutâneas podem ser usadas como doenças mensuráveis, desde que medições bidimensionais sejam possíveis

• Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 1,0 x 10^9/L

  • Por revisão automática ou manual, o que for maior

• Plaquetas >= 100 x 10^9/L:

  • A menos que devido à infiltração da medula óssea, elegível se plaquetas > 50 x 10^9/L)
• Bilirrubina total =< 1,5 x limite superior normal se envolvimento hepático documentado com linfoma, ou =< 5 x limite superior normal se história de doença de Gilbert
• Alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase (AST) =< 2,5 x limite superior do normal (LSN) se não houver envolvimento hepático ou =< 5 x LSN se envolvimento hepático documentado
• Creatinina =< 2,0 mg/dL OU depuração de creatinina calculada >= 50 mL/min (conforme calculado pelo método Cockcroft-Gault)
• Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) = < 2 ou duração de sobrevida esperada de > 2 meses
• Capacidade de engolir e reter medicação oral

• As mulheres não devem estar grávidas ou amamentando

  • Todas as pacientes do sexo feminino com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes do tratamento para descartar a gravidez
  • O teste de gravidez não é necessário para mulheres pós-menopáusicas ou esterilizadas cirurgicamente
• Pacientes masculinos e femininos com potencial reprodutivo devem concordar em seguir as medidas anticoncepcionais aceitas durante todo o período do estudo e por 30 dias após a última dose de qualquer medicamento do estudo para mulheres e 3 meses após a última dose do medicamento do estudo para homens
• O paciente deve ser capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo
• O paciente deve estar ciente da natureza neoplásica de sua doença e assinar voluntariamente (ou seus representantes legalmente aceitáveis ​​devem assinar) um documento de consentimento informado indicando que eles entendem o propósito e os procedimentos necessários para o estudo, incluindo biomarcadores, e estão dispostos para participar do estudo
• Nenhuma doença ou condição grave que, na opinião do investigador, comprometa a capacidade do paciente de participar do estudo

Critério de exclusão:

• Atualmente recebendo terapia contra o câncer (ou seja, quimioterapia, radioterapia, imunoterapia, terapia biológica, terapia hormonal e cirurgia e/ou embolização tumoral) ou qualquer medicamento experimental dentro de 7 dias do ciclo 1/dia 1, 14 dias do ciclo 1/dia 1 para radiação paliativa limitada e/ou cinco meias-vidas de uma terapia oral

  • A terapêutica com corticosteróides iniciada pelo menos 7 dias antes do início do tratamento (prednisona = < 10 mg por dia ou equivalente) é permitida conforme clinicamente justificado); corticosteróides tópicos ou inalatórios são permitidos
• Cirurgia de grande porte ou uma ferida que não cicatrizou totalmente dentro de 4 semanas após a inscrição
• História de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana nos 6 meses anteriores à inscrição
• Requer anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K (p.
• Vacinado com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas após a inscrição
• Transplante autólogo de células-tronco hematológicas dentro de 3 meses após a entrada no estudo
• Transplante alogênico de células-tronco hematológicas dentro de 12 meses após a entrada no estudo
• Doença do enxerto versus hospedeiro ativa e não deve estar em imunossupressão
• Radioterapia de campo amplo dentro de 28 dias do ciclo 1/dia 1 ou efeitos colaterais ativos dessa terapia
• Infecção ativa por hepatite B (vírus da hepatite B [HBV]) ou C (vírus da hepatite C [HCV]) (serologia negativa necessária, excluindo aqueles com soropositivo devido a vacinação anterior) e/ou história conhecida de vírus da imunodeficiência humana (HIV)
• Envolvimento primário do sistema nervoso central apenas
• Requerem tratamento com inibidores potentes do citocromo P450 família 3 subfamília A (CYP3A)
• História conhecida de lesão hepática induzida por drogas, doença hepática alcoólica, cirrose biliar primária, obstrução extra-hepática contínua causada por cálculos, cirrose hepática ou hipertensão portal

• Qualquer doença com risco de vida, condição médica grave e/ou descontrolada ou disfunção do sistema orgânico, anormalidade laboratorial, doença psiquiátrica ou outra condição que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do sujeito, interferir na absorção ou metabolismo das cápsulas de ibrutinibe, colocar os resultados do estudo em risco indevido ou afetar sua participação no estudo, como

  • Sintomático ou histórico de insuficiência cardíaca congestiva documentada Classificação funcional III-IV (NYHA) da New York Heart Association (NYHA)
  • Intervalo QT corrigido usando a fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg (a menos que relacionado ao marcapasso) no ecocardiograma (ECG) dentro de 7 dias após o início do tratamento
  • Angina mal controlada por medicamentos
  • Doença vascular aterosclerótica mal controlada ou clinicamente significativa, incluindo acidente vascular cerebral (AVC), ataque isquêmico transitório (AIT), angioplastia, colocação de stent cardíaco ou vascular nos 6 meses anteriores à inscrição
• Malignidades prévias no último ano, com exceção de células basais tratadas adequadamente, câncer de pele de células escamosas ou câncer de tireoide; carcinoma in situ do colo do útero ou da mama; câncer de próstata grau Gleason 6 ou menos com níveis estáveis ​​de antígeno específico da próstata (PSA)
• Mulheres grávidas ou amamentando; as mulheres que concordam em parar de amamentar seriam elegíveis
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo (TGR-1202 ou ibrutinibe)