Um estudo de PRX004 em indivíduos com amiloidose por amiloide transtirretina (ATTR)

Critério de inclusão:

1. Idade ≥18 anos
2. Capacidade de entender e vontade de assinar um formulário de consentimento informado antes do início de qualquer procedimento do estudo
3. Diagnóstico de amiloidose determinado por microscopia de luz polarizada de material verde birrefringente em espécimes de tecido corados com Vermelho Congo; e diagnóstico confirmado de amiloidose ATTR por imuno-histoquímica, espectrometria de massa, documentação de uma mutação ATTR por sequenciamento de genes ou 99m tecnécio-3,3-difosfono-1,2-ácido propanodicarboxílico (99mTc-DPD) varreduras e/ou pirofosfato de tecnécio (PYP ) SPECT de imagem cardíaca. Se a cintilografia for usada para diagnóstico, o grau deve ser 2 ou superior, indicativo de amiloidose-cardiomiopatia por transtirretina (ATTR-CM) (Gillmore, 2016)
4. Mutação TTR conhecida
5. [Critério de inclusão 5 removido na Emenda 2]
6. Os pacientes que recebem tafamidis ou diflunisal concomitantemente podem se inscrever no estudo, desde que a dose tenha se mantido estável nos últimos 6 meses
7. Status de desempenho de Karnofsky (KPS) ≥60%

8. Função adequada dos órgãos, incluindo todos os itens a seguir:

   1. Reserva adequada de medula óssea, definida como: contagem absoluta de neutrófilos ≥1,0 ​​× 109/L; contagem de plaquetas ≥100 × 109/L; hemoglobina ≥10 g/dL
   2. Hepático: bilirrubina total ≤ 2 vezes o limite superior do normal (× LSN), transaminases (aspartato aminotransferase e/ou alanina aminotransferase) ≤3 × LSN; fosfatase alcalina ≤5 × LSN
   3. Renal: taxa de filtração glomerular estimada (eGFR) ≥45 mL/min/1,73 m2
9. Se estiver recebendo atualmente um diurético, deve estar em uma dose estável por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose do medicamento do estudo
10. Pressão arterial sistólica ≥90 mmHg e ≤180 mmHg
11. Indivíduos com cardiomiopatia devem ter NT-proBNP ≥650 pg/mL e ≤5000 pg/mL (ou seja, ≥76,9 pmol/L e ≤591 pmol/L) ou evidência de espessamento da parede septal >1,2 cm no ecocardiograma
12. Deve ter uma biópsia, a menos que os dados estejam disponíveis a partir de um anterior. A biópsia pode ser retirada de qualquer tecido ou órgão afetado pela amiloidose ATTR (por exemplo, pele, lábio, gordura abdominal, glândula salivar), a critério do investigador. Biópsias nervosas não são necessárias.
13. Mulheres com potencial para engravidar devem ter 2 testes de gravidez negativos durante a triagem, o segundo dentro de 24 horas antes da primeira administração do medicamento do estudo, e devem concordar em usar contracepção altamente eficaz aprovada pelo médico desde a triagem até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo
14. Indivíduos do sexo masculino devem ser cirurgicamente estéreis ou devem concordar em usar contracepção altamente eficaz aprovada pelo médico desde a triagem até 90 dias após a última administração do medicamento do estudo
15. Escore de Incapacidade de Polineuropatia (PND) ≤IIIB
16. Pontuação de comprometimento da neuropatia (NIS) ≥5 e ≤130

Critério de exclusão:

1. Cadeia leve amilóide ou outra amiloidose não ATTR
2. Qualquer história pregressa ou presente de abuso de álcool, diabetes, deficiências de vitamina B12 ou folato, doenças autoimunes, distúrbios hereditários além da transtirretina (por exemplo, Charcot-Marie-Tooth), hipotireoidismo descontrolado ou outras etiologias para a neuropatia periférica
3. Recebeu transplante hepático prévio
4. Transplante de fígado planejado durante o estudo
5. Índice de massa corporal modificado (mBMI) ≤600 kg/m2 × g/L
6. Classe Funcional III-IV da New York Heart Association (NYHA) (Apêndice 2)
7. FEVE ≤45%
8. Hipotensão ortostática sintomática não controlada
9. Infarto do miocárdio, angina instável ou descontrolada, arritmias ventriculares descontroladas graves ou evidência eletrocardiográfica de isquemia aguda, dentro de 6 meses antes da primeira dose do medicamento do estudo
10. Qualquer história de pausas sinusais clinicamente significativas no ECG
11. Pausas sinusais >3 segundos durante o dia ou pausas sinusais >5 segundos à noite durante o monitoramento cardíaco pré-dose de 48 horas (ou seja, antes da primeira dose do medicamento em estudo)
12. Arritmia que requer tratamento diagnosticada durante o monitoramento cardíaco pré-dose de 48 horas (ou seja, antes da primeira dose do medicamento em estudo). Nota: o sujeito pode ser reconsiderado para entrar no estudo se o tratamento apropriado for obtido
13. Hospitalizado por insuficiência cardíaca nas 12 semanas anteriores à primeira dose do medicamento do estudo

14. Infecção não controlada ou malignidade ativa, com exceção do seguinte:

    • Carcinoma basocelular adequadamente tratado, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ
    • Câncer de próstata de baixo risco com escore de Gleason <7 e antígeno prostático específico <10 mg/mL
    • Qualquer outro câncer do qual o sujeito esteja livre de doença por ≥2 anos
15. Derrame pleural clinicamente significativo por investigador (por exemplo, presença de derrame pleural ≥30% em qualquer hemitórax)
16. História de EAs associados à hipersensibilidade de Grau ≥3 ou hipersensibilidade a outros anticorpos monoclonais ou aos excipientes encontrados na formulação PRX004
17. Infecção por HIV conhecida ou portador conhecido do vírus da hepatite B ou C
18. Mulheres que estão grávidas ou amamentando
19. Tratamento com um agente experimental dentro de 30 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Mês 1-Dia 1
20. Qualquer condição que possa interferir ou cujo tratamento possa interferir na condução do estudo ou que, na opinião do Monitor Médico ou Investigador, aumente inaceitavelmente o risco do sujeito ao participar do estudo
21. Tratamento com patisiran ou inotersen em 90 dias ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do Mês 1-Dia 1