Instabilidade Cromossômica como um Biomarcador Substituto de Resistência a Medicamentos em Imunoterapia para Pacientes com Câncer de Pulmão (CINSBDRILCP)

Os inibidores do ponto de verificação imunológico (ICI) direcionados ao eixo PD-1/PD-L1 têm uma taxa de resposta mais alta e menor incidência de efeitos colaterais em comparação com o anti-CTLA4 e demonstraram ter vantagens de sobrevida em muitos tumores malignos diferentes, o que tem sido aprovado como tratamento de segunda ou primeira linha para um número crescente de malignidades, incluindo câncer de pulmão. Como resultados da análise retrospectiva liderada por Roberto Ferrara, embora a eficácia do tratamento com ICI seja óbvia no câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), existem diferenças significativas na eficácia e na capacidade de resposta em diferentes pacientes. Portanto, estabelecer biomarcadores preditivos para imunoterapia é a chave para maximizar o efeito terapêutico e estudar a resistência aos medicamentos. De acordo com dados de ensaios clínicos após a imunoterapia, existem três grupos principais: (1) aqueles que respondem inicialmente e continuam a responder (responsivos); (2) aqueles que nunca responderam (resistência primária); (3) Aqueles que inicialmente respondem, mas eventualmente evoluem para a progressão da doença (resistência secundária). Atualmente, a expressão de PD-L1 é um dos biomarcadores mais comuns para imunoterapia. muitos pacientes com PD-L1 mais alto não respondem ao tratamento clínico e muitos pacientes com PD-L1 mais baixo respondem melhor. Embora a carga de mutação tumoral (TMB) usada como biomarcador para o tratamento de NSCLC pelo Opdivo possa diferenciar melhor as pessoas que se beneficiam em comparação com PD-L1, no entanto, TMB como biomarcador para determinar os critérios para a aplicação de resistência ao tratamento ICI também é limitado por causa de seu mecanismo específico envolvido na regulação imune do tumor precisa ser mais esclarecido e alto custo de detecção de TMB usando NGS para análise de sequenciamento de exoma inteiro.

Como uma das características mais proeminentes e comuns de tumores sólidos, a instabilidade cromossômica (CIN) acelera o desenvolvimento de resistência a drogas anticancerígenas, muitas vezes levando à falha do tratamento e à recorrência da doença, o que limita a eficácia dos tratamentos mais atuais. Estudos anteriores mostraram que a NIC promove o surgimento de multirresistência ao fornecer níveis mais altos de diversidade genética, levando à multirresistência. No NSCLC, os pesquisadores descobriram que a duplicação genômica e a CIN dinâmica sustentada estavam associadas à heterogeneidade intratumoral e levaram à evolução paralela dos CDNAs, incluindo CDK4, FOXA1 e BCL11A. Vale a pena notar que o estudo encontrou consistência na variação dos níveis de mutação, indicando que a NIC no câncer de pulmão é mais propensa a selecionar eventos de condução do que outros processos de mutação. A NIC permite que as células entrem em várias trajetórias evolutivas diferentes e se adaptem à pressão seletiva gerada pelo tratamento, que é a base da resistência aos medicamentos. Com base no exposto, CIN pode se tornar um biomarcador mais preciso e eficaz para o estudo do mecanismo de resistência a drogas de ICI em câncer de pulmão. A tecnologia NGS pode obter informações genômicas mais abrangentes ao detectar a redução de custos, tornando a detecção de CIN mais precisa e prática do que o FISH usado para avaliar CIN em pacientes comumente. em nosso estudo anterior. Em que, a tecnologia de sequenciamento de todo o genoma de baixa cobertura baseada em NGS foi adotada para detectar CIN de ctDNA no sangue periférico dos pacientes, e análise de bioinformática foi realizada para determinar o risco de malignidade (ou recorrência) e a extensão da carga tumoral e CIN . Tem importante valor clínico no diagnóstico auxiliar, monitoramento do efeito terapêutico, monitoramento de recorrência e metástase e avaliação prognóstica de pacientes com tumor.

Este estudo propõe que a NIC dinâmica contínua está relacionada à heterogeneidade intratumoral, que impulsiona a evolução paralela das alterações somáticas do número de cópias (SCNAs) e promove o surgimento de clones resistentes a drogas, fornecendo um nível mais alto de diversidade genética de células tumorais, levando assim a resistência a drogas em pacientes tratados com ICI. Os investigadores pretendiam monitorar continuamente a NIC dinâmica no sangue de pacientes com câncer de pulmão após o tratamento de segunda linha com UCAD para estabelecer um novo índice de avaliação da resistência imunológica molecular. Além disso, a correlação entre a evolução da clonagem tumoral e a resistência ICI em pacientes durante o tratamento foi analisada com base nos resultados da detecção de CIN dinâmico.