Um estudo de gilteritinibe (ASP2215) combinado com quimioterapia em crianças, adolescentes e adultos jovens com tirosina quinase 3 (FLT3) semelhante à FMS/duplicação em tandem interna (ITD) leucemia mielóide aguda recidivante ou refratária positiva (AML)

Critério de inclusão:

• O sujeito tem ≥ 6 meses e < 21 anos de idade* no momento da assinatura do consentimento informado e/ou consentimento, conforme aplicável.

  • *Para a fase 2: A inscrição de indivíduos de 6 meses a menos de 1 ano e de 1 ano a menos de 2 anos dependerá do estabelecimento da dose recomendada da fase 2 (RP2D) nas respectivas faixas etárias durante a fase 1.

• O indivíduo tem um diagnóstico de leucemia mieloide aguda (LMA) de acordo com a classificação franco-americana-britânica (FAB) com ≥ 5% de blastos na medula óssea, com ou sem doença extramedular (exceto indivíduos com leucemia ativa do sistema nervoso central [SNC] ).

  • Na parte da fase 1 do estudo, o sujeito deve estar na primeira ou maior recaída ou refratário à terapia de indução com não mais do que 1 tentativa de indução de remissão (até 2 ciclos de indução).
  • Para a parte da fase 2 do estudo, o sujeito deve estar refratário ou na primeira recaída hematológica após a terapia de AML de indução de remissão de primeira linha (até 2 ciclos de indução).

• O sujeito se recuperou totalmente dos efeitos tóxicos agudos de toda quimioterapia, imunoterapia ou radioterapia anteriores antes de entrar neste estudo.

  • Quimioterapia mielossupressora:

    • Para o sujeito que recai enquanto recebe terapia citotóxica, pelo menos 21 dias devem ter decorrido desde a conclusão da terapia citotóxica e antes da triagem, a menos que o sujeito tenha se recuperado antes de 21 dias.

    • A citorredução com o seguinte pode ser iniciada e continuada por até 24 horas antes do início da terapia de protocolo sistêmico (ciclo 1 dia -1).

      • hidroxiureia,
      • baixa dose de citarabina (100 mg/m^2 por dose uma vez ao dia por 5 dias) ou
      • outras terapias de baixa dose/manutenção de acordo com a prática local.
    • O sujeito que recebeu outros inibidores de FLT3 (por exemplo, lestaurtinib, sorafenib, etc.) é elegível para este estudo.
  • Fatores de crescimento hematopoiéticos: pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um fator de crescimento e antes da triagem.
  • Biológico (agente antineoplásico): pelo menos 7 dias devem ter decorrido desde o término da terapia com um agente biológico e antes da triagem. Para agentes que tenham eventos adversos conhecidos (EAs) ocorrendo além de 7 dias após a administração, esse período deve ser estendido além do tempo durante o qual os EAs são conhecidos.

  • Tratamento de raios-X (XRT):

    • 14 dias devem ter decorrido para XRT local paliativo para cloromas do SNC e antes da triagem; nenhum período de lavagem é necessário para outros cloromas;
    • Antes da triagem, devem ter decorrido 90 dias se o sujeito teve uma lesão cerebral traumática anterior ou recebeu XRT cranioespinhal.
• Para o sujeito submetido a transplante de células-tronco hematopoiéticas (HSCT), pelo menos 90 dias devem ter decorrido desde o HSCT e o sujeito não deve ter doença do enxerto contra o hospedeiro (GVHD) ativa.
• O indivíduo tem pontuação de Karnofsky ≥ 50 (se o indivíduo tiver ≥ 16 anos de idade) ou pontuação de Lansky ≥ 50 (se o indivíduo tiver < 16 anos de idade). Uma pontuação < 50 é aceitável se relacionada à leucemia do indivíduo.

• O sujeito deve atender aos seguintes critérios, conforme indicado nos testes de laboratório clínico.

  • Aspartato aminotransferase sérica (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 3,0 x limite superior normal (LSN) para a idade
  • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN para a idade
  • Taxa de filtração glomerular estimada de > 60 mL/min/1,73 m^2.

• Uma mulher é elegível para participar se não estiver grávida e pelo menos 1 das seguintes condições se aplicar:

  • Não é uma mulher com potencial para engravidar (WOCBP) OU
  • WOCBP que concorda em seguir a orientação contraceptiva durante todo o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• A participante do sexo feminino deve concordar em não amamentar a partir da triagem e durante todo o período do estudo e por 60 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito do sexo feminino não deve doar óvulos começando na triagem e ao longo do estudo, e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• Um indivíduo do sexo masculino com parceira(s) feminina(s) com potencial para engravidar deve concordar em usar contracepção durante o período de tratamento e por pelo menos 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• Um indivíduo do sexo masculino não deve doar esperma durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• Indivíduos do sexo masculino com parceira(s) grávida(s) ou lactante(s) devem concordar em permanecer abstinentes ou usar preservativo durante a gravidez ou enquanto a parceira estiver amamentando durante todo o período do estudo e por 180 dias após a administração final do medicamento do estudo.
• O sujeito e o(s) pai(s) ou responsável legal do sujeito concordam em não participar de outro estudo de intervenção durante o tratamento.
• Vacinas vivas - Pelo menos 6 semanas devem ter decorrido desde a administração da última dose de uma vacina viva e antes do início do tratamento do estudo (ciclo 1, dia -1)
• Fase 1: O indivíduo é positivo para a mutação FLT3 (ITD e/ou domínio da tirosina quinase [TKD]) na medula óssea ou no sangue, conforme determinado pela instituição local.
• Fase 2: O indivíduo é positivo para a mutação FLT3 (ITD) na medula óssea ou no sangue, conforme determinado pela instituição local.

Critério de exclusão:

• O sujeito tem leucemia ativa do SNC.

• O sujeito tem doença cardiovascular significativa ou não controlada, incluindo:

  • Síndrome do QT longo congênita diagnosticada ou suspeita ou qualquer história de arritmias ventriculares clinicamente significativas (como taquicardia ventricular, fibrilação ventricular ou Torsades de Pointes (TdP)); qualquer histórico de arritmia será discutido com o patrocinador antes da entrada do sujeito no estudo
  • Intervalo prolongado da Fórmula de Correção de Fridericia (QTcF) no eletrocardiograma (ECG) pré-entrada (≥ 450 ms)
  • Qualquer história de bloqueio cardíaco de segundo ou terceiro grau (pode ser elegível se o indivíduo tiver atualmente um marca-passo)
  • Frequência cardíaca < 50 batimentos/minuto no ECG pré-entrada
  • hipertensão descontrolada
  • Bloqueio de ramo esquerdo completo
• O sujeito tem infecção sistêmica fúngica, bacteriana, viral ou outra que está exibindo sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar dos antibióticos apropriados ou outro tratamento. O sujeito precisa estar sem pressão e ter hemoculturas negativas por 48 horas.
• O sujeito está recebendo ou planeja receber quimioterapia, radioterapia ou imunoterapia concomitante, exceto conforme especificado no protocolo.
• O indivíduo tem GVHD clinicamente significativo ativo ou está em tratamento com drogas imunossupressoras para tratamento de GVHD ativo, com exceção dos indivíduos sendo desmamados de corticosteróides sistêmicos em que o indivíduo está recebendo ≤ 0,5 mg/kg de dose diária de prednisona (ou equivalente) para GVHD anterior . O sujeito recebeu inibidores de calcineurina dentro de 4 semanas antes da triagem, a menos que usado como profilaxia de GVHD.
• O sujeito tem tumores malignos ativos que não sejam AML.
• O sujeito tem qualquer doença concomitante significativa, doença, distúrbio psiquiátrico ou problema social que comprometa a segurança ou a adesão do sujeito; interferir com o consentimento, participação no estudo, acompanhamento ou interpretação dos resultados do estudo.
• O sujeito tem hipocalemia e/ou hipomagnesemia na Triagem (definido como valores abaixo do limite inferior institucional do normal [LLN]). A reposição dos níveis de potássio e magnésio durante o período de triagem é permitida.
• O sujeito requer tratamento com medicamentos concomitantes que são fortes indutores do citocromo P450 (CYP)3A/P-glicoproteína (P-gp).
• Sujeito é conhecido por ter infecção pelo vírus da imunodeficiência humana.

• O sujeito tem hepatite B ou C ativa ou outro distúrbio hepático ativo.

  • Indivíduos com antígeno de superfície de hepatite B positivo (HBsAg) ou DNA de hepatite B detectável não são elegíveis.
  • Indivíduos com HBsAg negativo, anticorpo de núcleo de hepatite B positivo e anticorpo de superfície de hepatite B negativo serão elegíveis se o DNA de hepatite B for indetectável.
  • Indivíduos com anticorpos para o vírus da hepatite C serão elegíveis se o RNA da hepatite C for indetectável.
• O sujeito deve esperar pelo menos 5 meias-vidas após interromper a terapia com qualquer agente experimental e antes de iniciar o gilteritinibe.
• O sujeito tem hipersensibilidade conhecida ou suspeita a gilteritinibe, citarabina, fludarabina, fator estimulante de colônia de granulócitos (G-CSF) ou qualquer componente da formulação utilizada.