WP1066 em crianças com tumores cerebrais malignos refratários e progressivos ou recorrentes

Critério de inclusão:

• Os pacientes devem ter meduloblastoma progressivo confirmado histologicamente, glioma maligno ou qualquer outro tumor cerebral maligno recorrente/progressivo, para o qual não existam medidas curativas. Tumores espinhais primários são elegíveis. DIPG e DMG H3K27M não requerem confirmação histológica.
• Pacientes com DIPG e DMG com H3K27M que são pós-radiação, mas não exibiram progressão tumoral, também são elegíveis.
• Os pacientes devem ter sido previamente submetidos ao tratamento padrão, incluindo cirurgia, radiação e/ou quimioterapia adjuvante de primeira linha antes do tratamento experimental (WP1066).
• Os pacientes devem ter se recuperado das toxicidades agudas relacionadas ao tratamento (definidas como <grau 1 se não definido nos critérios de elegibilidade) de todas as quimioterapias, imunoterapias ou radioterapias anteriores antes de entrarem neste estudo. Não há limite superior para o número de terapias anteriores permitidas.
• Idade > 3 a 25 anos.
• Pontuação da Escala de Desempenho de Karnofsky ou Lansky > 60%.

• Os pacientes devem ter função normal de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • Contagem absoluta de neutrófilos > 1.000/mcL
  • Plaquetas > 100.000/mcL
  • Bilirrubina total dentro dos limites institucionais normais
  • AST(SGOT)/ALT(SGPT)< 5 x (<10 x se estiver tomando esteroides) limite superior institucional do normal
  • creatinina dentro dos limites institucionais normais para a idade OU depuração de creatinina > 60 mL/min/1,73 m2 para pacientes com níveis de creatinina acima do normal institucional.
  • PT/PTT < 1,5 x padrão institucional normal
  • Pacientes com convulsões estáveis ​​(por exemplo, sem convulsões por ≥ 14 dias e sem necessidade de escalonamento ou adição de drogas antiepilépticas) serão elegíveis.
  • Consentimento informado por escrito assinado obtido do paciente se tiver 18 anos de idade ou mais, ou do responsável/representante legal se o paciente tiver menos de 18 anos de idade

Critério de exclusão:

• Os pacientes devem ter recebido sua última dose de terapia anticancerígena mielossupressora conhecida pelo menos três (3) semanas antes da inscrição no estudo ou pelo menos seis (6) semanas se nitrosouréia anterior.
• Agente biológico ou experimental (antineoplásico): O paciente deve ter recebido sua última dose do agente biológico ou experimental ≥ 7 dias antes da inscrição no estudo. Anticorpos: ≥ 21 dias devem ter decorrido desde a infusão da última dose de anticorpo, e a toxicidade relacionada à terapia de anticorpos anterior deve ser recuperada para Grau ≤ 1. Agentes com meias-vidas prolongadas: pelo menos três meias-vidas devem ter decorrido antes da inscrição .
• Imunoterapia: O paciente deve ter completado a imunoterapia (p. vacinas contra tumores, vírus oncolíticos. etc.) pelo menos 42 dias antes da inscrição.

• Radiação: Os pacientes devem ter recebido sua última fração de:

  • Irradiação cranioespinhal ≥ 3 meses antes da inscrição.
  • Outra irradiação substancial da medula óssea ≥ 6 semanas antes da inscrição
  • XRT local paliativo (porta pequena) ≥2 semanas.
• Transplante de células-tronco: O paciente deve ter ≥ 12 semanas desde o transplante autólogo de medula óssea/células-tronco antes da inscrição.
• Cirurgia Os pacientes devem estar totalmente recuperados de todos os efeitos agudos da intervenção cirúrgica anterior.
• Histórico de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante ao WP1066.
• O perfil do metabolismo enzimático de WP1066 é desconhecido. Os pacientes que estão recebendo medicamentos que interagem significativamente com a(s) enzima(s) CYP450 não são elegíveis. No entanto, se eles forem trocados por outros medicamentos com uma janela de washout de 2 semanas, eles serão elegíveis. Os pacientes também são excluídos se tiverem sido expostos dentro de 7 dias do primeiro dia planejado de tratamento do estudo a medicamentos que são predominantemente substratos do CYP2D6, 2C9 ou 2C19, inibidores ou indutores fortes e substratos sensíveis do CYP3A4 com faixa terapêutica estreita.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção contínua ou ativa, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
• Nenhuma lesão isolada pode ter mais de 5 cm de diâmetro máximo. Pode não haver desvio clinicamente significativo da linha média ou hidrocefalia.
• Os efeitos do WP1066 no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. As mulheres grávidas são excluídas deste estudo porque o WP1066 pode ser potencialmente teratogênico ou ter efeitos abortivos. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe com WP1066, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com WP1066. Indivíduos do sexo feminino com potencial para engravidar devem estar dispostos a usar 2 métodos de controle de natalidade antes da entrada no estudo, durante o estudo e por 2 meses após a última dose do medicamento do estudo ou ser cirurgicamente estéreis. Indivíduos com potencial para engravidar são aqueles que não foram esterilizados cirurgicamente ou não estiveram livres da menstruação por > 1 ano. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente. Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 4 meses após a conclusão da administração do WP1066.
• Pacientes HIV positivos recebendo terapia antirretroviral combinada são inelegíveis devido ao potencial de interações farmacocinéticas com WP1066.
• O potencial para mais hemorragias com o uso de WP1066 é desconhecido. Ficará a critério do IP inscrever um paciente que tenha uma pequena hemorragia cerebral assintomática, mas os pacientes que tiveram hemorragias sintomáticas serão excluídos.
• Os pacientes que necessitam de escalonamento da dose de corticosteroide serão excluídos, mas os pacientes que receberem uma dose estável ou decrescente por pelo menos uma semana antes do registro serão elegíveis.
• As toxicidades cardíacas de WP1066 são desconhecidas. Assim, pacientes com intervalo QTc médio >450 ms no início do estudo serão excluídos. O uso concomitante de agentes que prolongam o intervalo QT será evitado.
• Pacientes com convulsões descontroladas ou convulsões que requeiram escalonamento ou adição de drogas antiepilépticas serão excluídos.
• O uso de cannabis medicinal e óleo CBD é proibido durante os primeiros 2 ciclos deste protocolo. Os pacientes devem estar sem óleo de cannabis por 3 dias antes da inscrição