Ramucirumab Plus TAS-102 em pacientes com adenocarcinoma gástrico avançado ou metastático ou na junção gastroesofágica (RE-ExPEL)

Critério de inclusão:

1. Termo de consentimento informado assinado.

2. Homens ou mulheres* ≥ 18 anos de idade. As pacientes em idade reprodutiva devem estar preparadas para usar um método contraceptivo adequado durante o estudo e até 6 meses após o término do tratamento. Um método contraceptivo adequado é definido como esterilização cirúrgica (p. ligadura bilateral das trompas de Falópio, vasectomia), contracepção hormonal (implantável, adesivo, oral) e métodos de dupla barreira (cada combinação dupla de pessário intrauterino, preservativo para homens ou mulheres com gel espermicida, diafragma, esponja contraceptiva, capuz cervical) . As mulheres com potencial para engravidar devem ter um teste de gravidez negativo nos últimos 7 dias antes do início da terapia do estudo.

   *Não há dados que indiquem uma distribuição de gênero específica. Portanto, os pacientes são incluídos independentemente do sexo.

3. Adenocarcinoma do estômago comprovado histologicamente, incluindo adenocarcinoma da junção gastroesofágica (nota: avaliação histológica prévia durante o histórico da doença do paciente é suficiente, biópsia atual durante a triagem para este estudo não é obrigatória)
4. Progressão documentada, objetiva, radiológica ou clínica da doença durante ou dentro de 4-6 semanas após a última dose de uma terapia de segunda linha baseada em ramucirumab (monoterapia com ramucirumab ou uma combinação de ramucirumab + paclitaxel, respetivamente ramucirumab + FOLFIRI).
5. Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável.
6. Status de desempenho ECOG 0-2.
7. Expectativa de vida > 8 semanas.

8. Função hematológica, hepática e renal apropriada:

   1. Número absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 x 10^9/L
   2. Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L
   3. Hemoglobina ≥ 9 g/dL (5,58 mmol/L)
   4. Bilirrubina total ≤ 1,5 vezes o limite superior do normal (UNL)
   5. AST (SGOT) e ALT (SGPT) ≤ 2,5 x UNL sem metástases hepáticas existentes, ou ≤ 5 x UNL na presença de metástases hepáticas; AP ≤ 5 x UNL
9. Creatinina sérica ≤ 1,5 x UNL ou depuração de creatinina (medida pela urina de 24h) ≥ 40 mL / min (ou seja, se o nível de creatinina sérica for > 1,5 x UNL, então um teste de urina de 24h deve ser realizado para verificar a depuração de creatinina a ser determinada) . Nível de proteína na urina ≤ 1+ por análise de vareta ou medição de urina de rotina (se a análise de vareta ou teste de rotina ≥ 2+, uma medição subsequente de proteína na urina de 24 horas deve mostrar um valor < 1000 mg de proteína dentro de 24 horas de participação para garantir o estudo .
10. Coagulação adequada, conforme determinado pela Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e tempo de tromboplastina parcial (PTT) ≤ 5 segundos acima do UNL (a menos que tenha sido administrada terapia anticoagulante). Os pacientes que recebem varfarina/fenoprocumon devem mudar para heparina de baixo peso molecular e devem ter um perfil de coagulação estável antes de iniciar a terapia específica do estudo.
11. O sujeito está disposto e é capaz de cumprir o protocolo (incluindo medidas contraceptivas) durante o estudo, incluindo tratamento e consultas e exames agendados, incluindo acompanhamento.

Critério de exclusão:

1. Presença de tumores que não sejam adenocarcinomas (por exemplo, leiomiossarcoma, linfoma) ou um tumor secundário que não sejam carcinomas escamosos ou basocelulares da pele ou carcinomas in situ do colo do útero que tenham sido efetivamente tratados. O patrocinador decide incluir pacientes que receberam tratamento curativo e estão livres de doença há pelo menos 5 anos.
2. Carcinoma de células escamosas do estômago ou junção gastroesofágica.
3. Imunoterapia sistêmica, quimioterapia ou terapia hormonal simultânea e contínua não descrita no protocolo do estudo.
4. Tratamento simultâneo com uma terapia anticancerígena diferente da prevista no estudo (excluindo radioterapia paliativa para controle dos sintomas).
5. O paciente está recebendo terapia antiplaquetária crônica, incluindo aspirina, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs, incluindo ibuprofeno, naproxeno e outros), dipiridamol ou clopidogrel ou agentes similares. O uso de aspirina uma vez ao dia (dose máxima de 325 mg/dia) é permitido
6. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia nos últimos 28 dias antes do início da terapia específica do estudo ou foi submetido a uma pequena cirurgia nos últimos 7 dias antes do início da terapia do estudo. O paciente teve acesso venoso subcutâneo nos últimos 7 dias antes do início da terapia específica do estudo. O paciente planeja passar por uma cirurgia de grande porte enquanto participa do estudo clínico.
7. Sangramento gastrointestinal grau 3-4 nos últimos 3 meses antes da inclusão no estudo.
8. História de trombose venosa profunda (TVP), embolia pulmonar (EP) ou qualquer outro evento tromboembólico clinicamente importante durante os últimos 3 meses antes do início da terapia específica do estudo (trombose causada por portas venosas, cateteres ou trombose venosa superficial são não considerado "clinicamente significativo").
9. Cirrose estágio B de acordo com os critérios de Child-Pugh (ou pior) ou cirrose (de qualquer grau) com história de encefalopatia hepática ou ascite clinicamente significativa resultante de cirrose. Ascite clinicamente significativa é definida como ascite resultante de cirrose que requer diuréticos ou paracentese.
10. Metástases cerebrais ou leptomeníngeas conhecidas.
11. Reações alérgicas/de hipersensibilidade conhecidas a pelo menos um dos componentes do tratamento.
12. Outras doenças graves ou problemas médicos nos últimos 12 meses antes do início do estudo.
13. Qualquer evento tromboembólico arterial que inclua, mas não esteja limitado a, o seguinte: infarto do miocárdio, ataque isquêmico transitório, insulto cerebrovascular, angina instável nos últimos 6 meses antes do início da terapia do estudo.
14. Hipertensão não controlada ou subajustada (> 160 mmHg sistólica ou > 100 mmHg hipertensão diastólica por mais de 4 semanas) apesar do tratamento médico padrão.
15. Presença de uma infecção ativa e incontrolável.
16. Doença inflamatória intestinal crônica.
17. Coagulação intravascular disseminada ativa.
18. Qualquer outra condição médica concomitante ou grave que, na opinião do investigador, apresente alto risco de complicações para o paciente ou reduza a probabilidade de efeito clínico.
19. Deficiência conhecida de dihidropirimidina desidrogenase (DPD).
20. História de perfuração/fístula gastrointestinal (nos últimos 6 meses antes do início da terapia específica do estudo) ou presença de fatores de risco que favorecem a perfuração.
21. Feridas graves ou que não cicatrizam, úlceras ou ossos quebrados nos últimos 28 dias antes do início da terapia específica do estudo.
22. A paciente está grávida ou amamentando.