Impacto de um inibidor da monoamina oxidase no fenótipo de células mononucleadas do sangue em pacientes com COVID-19 (MAOi-COV19)

Os investigadores querem testar in vitro (na França, estágio 1) e in vivo em um ensaio clínico de fase 1b/2 (estágio 2 na Austrália) um antidepressivo amplamente utilizado (o inibidor da monoamina oxidase (MAOi) fenelzina (Nardil*), reaproveitado como um medicamento antiviral para tratar o SARS-CoV-2. De fato, esta proposta aproveita os extensos dados existentes sobre o mecanismo epigenético de ação da fenelzina e novos dados sugerindo que ela possui uma ação antiviral contra o vírus SARS-CoV-2.

Drogas epigenéticas são tratamentos antivirais promissores capazes de modificar tags epigenéticas e reprogramar hospedeiros e genomas virais. A modulação epigenética pode ser útil em pelo menos duas etapas: a entrada do vírus e a regulação da resposta imune. O SARS-Cov-2 depende do ACE2 e do TMPRSS2 para entrar no celular. A redução da expressão dessas proteínas poderia, portanto, ser protetora.

Estudos clínicos recentes demonstraram que, além de seus efeitos na regulação dos neurotransmissores, os antidepressivos também possuem características anti-inflamatórias por meio do impacto na produção de citocinas pró-inflamatórias que estão envolvidas na "tempestade de citocinas" durante a doença grave. (2). Esses pacientes também têm menos células T funcionais circulantes e células NK e maior número de células T CD8+ esgotadas e disfuncionais (3). Essas anormalidades são provavelmente deletérias e reduzem a eficácia das respostas antivirais.

As análises epigenéticas, celulares e estruturais aprofundadas e patenteadas de linhagens de células humanas que abrigam o maquinário infeccioso SARS-CoV-2 e capazes de propagar o vírus mostraram que:

• A enzima epigenética (histona demetilase) LSD1 regula diretamente o domínio de ligação SARS-CoV-2 de ACE2 e os locais ativos de protease de TMPRSS2 (patenteado), que são críticos para a entrada e propagação viral no hospedeiro.
• MAOi, que tem como alvo a atividade LSD1, inibe a maquinaria ACE2/TMPRSS2, que os investigadores supõem que impedirá a entrada viral na célula hospedeira para reduzir a carga viral, a carga de doenças e o surgimento de tempestades de citocinas. Em apoio à nova estratégia de bloqueio viral de direcionamento duplo, trabalhos recentes mostraram que o direcionamento de TMPRSS2 ou ACE2 sozinho tem atividade antiviral (4).

A inibição de LSD1 com Fenelzina na fase 1B clínica recente e concluída com sucesso demonstra que a Fenelzina reverte o fenótipo disfuncional das células T e restaura respostas duráveis ​​de memória in vivo em pacientes com câncer de mama metastático avançado. É importante ressaltar que nenhum impacto adverso nos sistemas imunológicos de voluntários saudáveis ​​foi registrado como parte do ensaio clínico de fase 1B (5). Dados pré-clínicos mostram que indivíduos idosos esgotaram as células T em comparação com indivíduos jovens e MAOi reativam essas células T, assemelhando-se a pessoas mais jovens.

Assim, os pesquisadores propõem que em pacientes com infecção grave por COVID-19, predominantemente idosos; onde as células T disfuncionais também são uma característica, a fenelzina teria benefícios adicionais em sua função imunológica sem efeitos adversos.

Portanto, esta proposta explora um mecanismo claro de ação da Fenelzina: a regulação epigenética e é o primeiro estudo a explorar os mecanismos epigenéticos na infecção por SARS-CoV-2. A modulação do epigenetismo poderia neutralizar diretamente o vírus por meio de um efeito antiviral e indiretamente por meio da restauração de uma resposta imune funcional.

A fenelzina tem sido usada por quase 60 anos para tratar o transtorno depressivo maior. Seus efeitos colaterais, a maioria dos quais são menores, são bem caracterizados, inclusive em idosos ou imunovulneráveis.

A abordagem dos investigadores é altamente flexível, uma vez que a inibição do LSD1 tem como alvo dois mecanismos imunológicos - uma via de captação viral específica e a eficácia das respostas das células T. Dada a segurança e fácil aplicabilidade da fenelzina, ela se presta a abordagens terapêuticas combinatórias quando outros antivirais mostram eficácia. Do ponto de vista mecanicista, a abordagem epigenética dos investigadores complementa e contextualiza os estudos genéticos sobre o COVID-19.