Tratamento do câncer de pulmão de células não pequenas em estágio inicial com Durvalumabe e radioterapia

Critério de inclusão:

• Capaz de dar consentimento informado assinado, que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (TCLE) e neste protocolo. Consentimento informado por escrito e qualquer autorização exigida localmente obtida do paciente/representante legal antes de realizar quaisquer procedimentos relacionados ao protocolo.
• Idade do paciente ≥ 18 no momento do consentimento
• NSCLC em estágio inicial (estágio I a IIIA; T1-4, excluindo pacientes com nódulos satélites nos mesmos lobos ou ipsilaterais, N0; AJCC 8ª edição)
• Inelegíveis ou não dispostos a se submeter à ressecção cirúrgica. Os motivos para inelegibilidade cirúrgica incluem: clinicamente inoperável ou cirurgicamente irressecável (devido ao tamanho do tumor, localização, etc.), conforme avaliado pelo cirurgião torácico MSKCC ou pelo consenso do conselho multidisciplinar de tumores. Os motivos de inelegibilidade ou relutância do paciente em se submeter à ressecção cirúrgica devem ser claramente documentados.
• Confirmação histológica e/ou citológica de NSCLC de acordo com o padrão de atendimento da biópsia; nenhuma biópsia adicional específica do protocolo de pesquisa é necessária.
• ECOG/OMS PS 0-1 (KPS 70-100)

• Candidatos ao SBRT definitivo

  ° Se, após os candidatos terem sido planejados para RT, eles não puderem ser tratados com as restrições de dose institucionais listadas no apêndice, eles serão rotulados como inelegíveis e removidos do estudo. Pacientes inelegíveis serão substituídos.

• Uma PFS prevista de 2 anos de <80% (risco ≥20% de progressão da doença) com base em um modelo de previsão de risco radiômico desenvolvido pelo MSKCC (consulte a seção 9.0).
• Peso corporal > 30kg

• Função normal adequada dos órgãos e da medula, conforme definido abaixo:

  • Hemoglobina ≥9,0 g/dL
  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) 1,5 x (> 1500 por mm^3)
  • Contagem de plaquetas ≥75 x 10^9/L (>75.000 por mm^3)
  • Bilirrubina sérica ≤1,5 ​​x limite superior institucional do normal (LSN). Isso não se aplica a pacientes com síndrome de Gilbert confirmada (hiperbilirrubinemia persistente ou recorrente que é predominantemente não conjugada na ausência de hemólise ou patologia hepática), que serão permitidos apenas em consulta com seu médico.
  • AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤2,5 x limite superior institucional do normal

• Evidência de status pós-menopausa ou teste de gravidez urinário ou sérico negativo para pacientes do sexo feminino na pré-menopausa. As mulheres serão consideradas pós-menopáusicas se tiverem estado amenorreicas por 12 meses sem uma causa médica alternativa. Os seguintes requisitos específicos de idade se aplicam:

  • Mulheres com menos de 50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção dos tratamentos hormonais exógenos e se tivessem níveis de hormônio luteinizante e hormônio folículo-estimulante na faixa pós-menopausa para a instituição ou submetidas a cirurgia esterilização (ooforectomia bilateral ou histerectomia).
  • Mulheres ≥50 anos de idade seriam consideradas pós-menopáusicas se estivessem amenorréicas por 12 meses ou mais após a interrupção de todos os tratamentos hormonais exógenos, tivessem menopausa induzida por radiação com última menstruação >1 ano atrás, tivessem menopausa induzida por quimioterapia com a última menstruação >1 ano atrás, ou submetida a esterilização cirúrgica (ooforectomia bilateral, salpingectomia bilateral ou histerectomia).
• Deve ter uma expectativa de vida de pelo menos 12 semanas

Critério de exclusão:

• Participação em outro estudo clínico com um produto experimental durante as últimas 4 semanas.
• Radiação torácica prévia impedindo SBRT definitiva para o tumor atual.

• Distúrbios autoimunes ou inflamatórios ativos ou previamente documentados (incluindo doença inflamatória intestinal [por exemplo, colite ou doença de Crohn], diverticulite [com exceção de diverticulose], lúpus eritematoso sistêmico, síndrome de sarcoidose ou síndrome de Wegener [granulomatose com poliangiite, doença de Graves, artrite reumatóide, hipofisite, uveíte, etc]). As seguintes são exceções a este critério:

  1. Pacientes com vitiligo ou alopecia
  2. Pacientes com hipotireoidismo (por exemplo, após síndrome de Hashimoto) estáveis ​​na reposição hormonal
  3. Qualquer condição crônica da pele que não requeira terapia sistêmica
  4. Podem ser incluídos doentes sem doença ativa nos últimos 5 anos, mas apenas após consulta com o IP
  5. Pacientes com doença celíaca controlada apenas por dieta

• Qualquer toxicidade não resolvida NCI CTCAE Grau ≥2 de terapia anticancerígena anterior, com exceção de alopecia, vitiligo e os valores laboratoriais definidos nos critérios de inclusão

  1. Os pacientes com neuropatia de Grau ≥2 serão avaliados caso a caso após consulta com o PI.
  2. Pacientes com toxicidade irreversível sem expectativa razoável de exacerbação pelo tratamento com durvalumabe podem ser incluídos somente após consulta com o PI.

• Terapias anteriores/atuais:

  1. Tratamento com um anticorpo monoclonal dentro de 4 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, ≥ Grau 1 na linha de base) de eventos adversos devido a agentes administrados > 4 semanas antes (bevacizumabe intraocular é aceitável).
  2. Quimioterapia prévia ou terapia de moléculas pequenas direcionadas, dentro de 3 semanas antes do dia 1 do estudo ou não se recuperou (ou seja, ≥ Grau 1 na linha de base) de eventos adversos devido a um agente administrado anteriormente).
  3. Terapia prévia com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, incluindo durvalumabe, anti-PDL2, anti-CD137, anticorpo anti-antígeno associado a linfócitos T citotóxicos 4 (CTLA-4) ou qualquer outro anticorpo ou droga que visa especificamente a coestimulação de células T ou vias de ponto de verificação.
  4. Uso atual ou anterior de medicação imunossupressora dentro de 14 dias antes da primeira dose de durvalumabe. As seguintes são exceções a este critério:

  eu. Intranasal, inalado, esteróides tópicos ou injeções locais de esteróides (por exemplo, injeção intra-articular) ii. Corticosteróides sistêmicos em doses fisiológicas que não excedam <<10 mg/dia>> de prednisona ou seu equivalente iii. Esteróides como pré-medicação para reações de hipersensibilidade (por exemplo, pré-medicação para tomografia computadorizada) e. Qualquer terapia concomitante de quimioterapia, IP, biológica ou hormonal para o tratamento do câncer. O uso concomitante de terapia hormonal para condições não relacionadas ao câncer (por exemplo, terapia de reposição hormonal) é aceitável. f. Quimioterapia prévia para este diagnóstico de câncer de pulmão

• Procedimento cirúrgico importante (conforme definido pelo investigador) dentro de 28 dias antes da primeira dose de IP. Nota: A cirurgia local de lesões isoladas para fins paliativos é aceitável.
• Histórico de transplante alogênico de órgãos.

• Doença concomitante grave:

  1. Distúrbios psiquiátricos ou de abuso de substâncias conhecidos que possam interferir na cooperação com os requisitos do estudo.
  2. Malignidade adicional conhecida que está progredindo ou requer tratamento ativo. As exceções incluem carcinoma basocelular da pele, carcinoma espinocelular da pele ou câncer cervical in situ submetido a terapia potencialmente curativa.
  3. Infecção ativa, incluindo tuberculose (avaliação clínica que inclui história clínica, exame físico e achados radiográficos e testes de TB de acordo com a prática local), hepatite B (resultado positivo conhecido do antígeno de superfície do HBV (HBsAg)), hepatite C ou vírus da imunodeficiência humana ( anticorpos HIV 1/2 positivos). Pacientes com infecção por VHB passada ou resolvida (definida como a presença de anticorpo core da hepatite B [anti-HBc] e ausência de HBsAg) são elegíveis. Pacientes positivos para anticorpo de hepatite C (HCV) são elegíveis apenas se a reação em cadeia da polimerase for negativa para RNA de HCV.
  4. Infecção ativa que requer terapia sistêmica.
  5. Evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
  6. Doença cardiovascular clinicamente significativa (ou seja, ativa): acidente vascular cerebral/derrame cerebral sintomático (< 6 meses antes da inscrição), infarto do miocárdio (< 6 meses antes da inscrição), angina instável, insuficiência cardíaca congestiva (≥ New York Heart Association Classification Class II), ou arritmia cardíaca grave que requeira medicação.

• Doentes do sexo feminino que estejam grávidas ou a amamentar ou doentes do sexo masculino ou feminino com potencial reprodutivo que não pretendam utilizar um controlo de natalidade altamente eficaz desde o rastreio até 90 dias após a última dose de monoterapia com Durvalumab.

  uma. Métodos anticoncepcionais altamente eficazes, definidos como aqueles que resultam em baixa taxa de falha (ou seja, menos de 1% ao ano) quando usados ​​de forma consistente e correta, são descritos no Apêndice B. Observe que alguns métodos anticoncepcionais não são considerados altamente eficazes (p. preservativo masculino ou feminino com ou sem espermicida; touca, diafragma ou esponja feminina com ou sem espermicida; dispositivo intrauterino sem cobre; pílulas anticoncepcionais hormonais orais contendo apenas progestagênio em que a inibição da ovulação não é o principal modo de ação [excluindo Cerazette/desogestrel, que é considerado altamente eficaz]; e pílulas anticoncepcionais orais combinadas trifásicas).

• A vacinação viva dentro de 4 semanas antes da primeira dose de durvalumabe e durante o teste é proibida, exceto para administração de vacinas inativadas.
• Distúrbios do tecido conjuntivo ou fibrose pulmonar idiopática envolvendo os pulmões e/ou esôfago
• Mutação EGFR ou ALK acionável conhecida
• Contra-indicações conhecidas à radioterapia
• História de carcinomatose leptomeníngea
• História de imunodeficiência primária ativa
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer um dos medicamentos do estudo ou a qualquer um dos excipientes do medicamento do estudo.
• Randomização ou tratamento prévio em um estudo clínico anterior de durvalumabe, independentemente da atribuição do braço de tratamento.
• Os participantes não devem doar sangue durante o tratamento com durvalumabe.