Protocolo de ressonância magnética preciso, rápido e barato para rastreamento de câncer de mama

1. ANTECEDENTES A mamografia por raios-X reduziu significativamente a mortalidade por cancro da mama, mas muitos cancros ainda são detetados em fases avançadas. A deteção precoce continua a ser a melhor abordagem para melhorar os resultados. A RM oferece alta sensibilidade e pode detetar cancros – especialmente subtipos agressivos e aqueles em mamas densas – anos antes da mamografia. Em áreas como o sul de Chicago, com taxas desproporcionalmente altas de cancro da mama agressivo, o rastreio por RM poderia reduzir drasticamente a morbilidade e a mortalidade se implementado de forma eficaz.

   A mamografia é menos eficaz para mulheres com mamas densas e nem sempre deteta cancro até os tumores serem relativamente grandes. Mulheres com mamas densas ou aquelas com risco aumentado de cancros agressivos (por exemplo, triplo-negativos) frequentemente carecem de opções de rastreio adequadas. A RM tem consistentemente demonstrado sensibilidade superior, e o seu desempenho não é diminuído pela densidade mamária. Persistem, no entanto, preocupações sobre a especificidade da RM, potenciais falsos positivos e o custo percebido para o rastreio geral. No entanto, técnicas e protocolos mais recentes podem mitigar estas limitações.

   A mamografia de rotina melhora a sobrevivência ao detetar cancros precocemente, mas a sensibilidade pode ser reduzida em 30-50% em mamas densas. Como estas mulheres também têm maior risco de cancros agressivos, são necessárias melhores ferramentas de rastreio. A deteção mais precoce com RM poderia diminuir significativamente tanto a morbilidade como a mortalidade.

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2. OBJETIVO / HIPÓTESE Propomos um novo protocolo de rastreio de cancro da mama baseado em RM para mulheres com mamas densas e/ou risco moderadamente aumentado. O nosso objetivo é estabelecer um exame de RM rápido, quantitativo e económico que aumente a sensibilidade mantendo uma especificidade aceitável e viabilidade para uso clínico.

Dados anteriores sugerem que o rastreio por RM pode melhorar a deteção precoce de cancros invasivos e reduzir os cancros de intervalo [1,8,9]. A Universidade de Chicago está numa posição única para liderar este esforço, particularmente em áreas desfavorecidas com alta carga de cancro da mama.

Objetivos Específicos:

1. Desenvolver um protocolo de rastreio por RM quantitativo abreviado (<15 minutos) e avaliar a reprodutibilidade em 10 voluntárias com mamas densas.
2. Examinar ~50 mulheres com achados mamográficos ou sonográficos que requerem biópsia usando o protocolo de RM curto para definir limiares que diferenciam lesões benignas de malignas.
3. Recrutar 150 mulheres com mamas densas e/ou risco intermédio de cancro da mama para rastreio por RM curto.
4. Conduzir um estudo de leitura usando dados de mulheres com lesões benignas/malignas confirmadas por biópsia para avaliar taxas de falsos positivos.

5. Analisar métricas quantitativas tanto da DCE-MRI padrão como ultrarrápida, incluindo:

   • Ktrans (taxa de captação de contraste)
   • Tempo de realce inicial no parênquima e lesões
   • Abordagens inovadoras para Ktrans e função de entrada arterial
   • Contagem/tamanho de vasos e taxa de realce perto de lesões suspeitas Estes marcadores, mensuráveis apenas através de sequências ultrarrápidas, serão avaliados quanto a taxas de falsos positivos usando limiares estabelecidos no Objetivo 2.

6. Lesões consideradas suspeitas (BI-RADS 0, 4, 5) por radiologistas mamários assistentes serão documentadas. Todos os leitores têm formação especializada para minimizar falsos positivos.

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3. ELEGIBILIDADE

Critérios de Inclusão:

• Mulheres com achados mamográficos/sonográficos que requerem biópsia guiada por imagem
• OU
• Mulheres com idades entre 30-70 anos com risco vitalício >10% ou mamas densas sem diagnóstico atual de cancro Os dois grupos (rastreio vs. diagnóstico) serão emparelhados quanto a paridade, estado menopáusico e idade.

Critérios de Exclusão:

• Histórico de reação a meios de contraste
• Mulheres grávidas
• Aqueles em risco de fibrose sistémica nefrogénica (FSN) ________________________________________ 4. DESENHO DO ESTUDO

Recrutamento:

• Recrutar ~50 mulheres com achados suspeitos na mamografia (esperado: 30 malignos, 20 benignos com base na biópsia).
• Continuar o recrutamento até que 30 cancros sejam confirmados.
• Além disso, recrutar 150 mulheres com mamas densas ou risco intermédio.

Protocolo de RM:

• <15 minutos de exame incluindo calibração, sequências bilaterais T2 e DCE-MRI.

Padrão-Ouro:

• Para o grupo de diagnóstico: Os resultados da biópsia (patologia cirúrgica) servirão como padrão-ouro.

• Para o grupo de rastreio:

  1. Sem achados suspeitos na RM = sem cancro
  2. Lesões suspeitas biopsiadas = a patologia determina o estado

  3. Lesões suspeitas mas não biopsiadas = consideradas benignas a menos que ocorra progressão no seguimento de 6 meses

     • ESTUDO DE LEITURA Radiologistas irão rever independentemente imagens T2 e T1 pós-contraste, bem como sequências ultrarrápidas, atribuindo probabilidade de malignidade (escala 1-10). Curvas ROC avaliarão a variabilidade inter-leitor e compararão o desempenho do leitor com métricas quantitativas. Este objetivo exploratório não tem poder para conclusões definitivas, mas orientará estudos futuros.

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     • PODER ESTATÍSTICO Com 30 cancros confirmados e 170 controlos (incluindo casos de biópsia benigna), avaliaremos a precisão diagnóstica de vários parâmetros (por exemplo, Ktrans, tempo de realce inicial, métricas vasculares). A análise ROC determinará limiares ótimos – definidos pela máxima sensibilidade + especificidade com especificidade >80%. Pretendemos detetar uma AUC ≥74% para Ktrans e tempo de realce inicial com 5% de significância.

Estes limiares informarão um estudo de validação maior financiado por R01, que incluirá análise ROC ajustada por covariáveis entre estratos de risco (por exemplo, modelo de Gail, histórico familiar).

Curvas ROC preliminares do estudo de leitura avaliarão se a interpretação visual da RM abreviada está alinhada com os resultados quantitativos, embora este objetivo permaneça exploratório e sem poder estatístico.