Vismodegibe combinado com atezolizumabe em câncer de ovário, tuba uterina e peritoneal primário resistente à platina

Critério de inclusão:

• Formulário de consentimento informado assinado
• Idade ≥ 18 anos no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido
• Capacidade de cumprir o protocolo do estudo, no julgamento do investigador
• Câncer epitelial de ovário, tuba uterina ou câncer peritoneal primário confirmado histologicamente ou citologicamente
• Doença resistente à platina, definida pela progressão da doença durante ou após o tratamento com quimioterapia à base de platina dentro de 6 meses após a conclusão da terapia
• Doença mensurável ou não mensurável, mas avaliável de acordo com RECIST v1.1 {As lesões previamente irradiadas podem ser consideradas como doenças mensuráveis ​​apenas se a doença progressiva tiver sido documentada inequivocamente naquele local desde a radiação.}
• A disponibilidade de uma amostra de tumor representativa para pesquisa exploratória de biomarcadores será necessária para 12 pacientes (consulte a Seção 5.4.5 para obter informações sobre amostras de tumor)
• Status de desempenho ECOG de 0-1
• Expectativa de vida ≥ 3 meses

• Função hematológica e de órgão-alvo adequada, definida pelos seguintes resultados de testes laboratoriais, obtidos 14 dias antes do início do tratamento do estudo: CAN ≥ 1,5 ⋅ 109/L (1500/μL) sem suporte de fator estimulante de colônia de granulócitos; Contagem de linfócitos ≥ 0,5 ⋅ 109/L (500/μL); Contagem de plaquetas ≥ 100 ⋅ 109/L (100.000/μL) sem transfusão; Hemoglobina ≥ 80 g/L (8 g/dL) (Os pacientes podem ser transfundidos para atender a este critério.)

  • AST, ALT e fosfatase alcalina (ALP) ≤ 2,5 ⋅ limite superior do normal (LSN), com as seguintes exceções:

    • Pacientes com metástases hepáticas documentadas: AST e ALT ≤ 5 ⋅ LSN
    • Pacientes com metástases hepáticas ou ósseas documentadas: ALP ≤ 5 ⋅ LSN

  • Bilirrubina sérica ≤ 1,5 ⋅ LSN com a seguinte exceção:

    • Pacientes com doença de Gilbert conhecida: bilirrubina sérica ≤ 3 ⋅ LSN
  • Creatinina sérica ≤ 1,5 ⋅ LSN
  • Albumina sérica ≥ 25 g/L (2,5 g/dL)
  • Para pacientes que não recebem anticoagulação terapêutica: INR ou aPTT ≤ 1,5 ⋅ LSN
  • Para pacientes recebendo anticoagulação terapêutica: esquema anticoagulante estável
• Teste de HIV negativo na triagem, com a seguinte exceção: pacientes com teste de HIV positivo na triagem são elegíveis se estiverem estáveis ​​na terapia antirretroviral, tiverem contagem de CD4 > 200 e carga viral indetectável.
• Teste de antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) negativo na triagem

• Para mulheres com potencial para engravidar: concordar em permanecer abstinente (abster-se de relações sexuais heterossexuais) ou usar métodos contraceptivos conforme definido abaixo:

  • As mulheres devem permanecer abstinentes ou usar métodos contraceptivos com taxa de falha < 1% ao ano durante o período de tratamento e por 5 meses após a dose final de atezolizumabe e por 24 meses após a dose final de vismodegibe. As mulheres devem abster-se de doar óvulos durante este mesmo período.
  • Uma mulher é considerada em idade fértil se ela é pós-menarca, não atingiu um estado pós-menopausa (≥ 12 meses contínuos de amenorréia sem causa identificada além da menopausa) e não foi submetida a esterilização cirúrgica (remoção de ovários e/ou útero ). A definição de potencial para engravidar pode ser adaptada para alinhamento com diretrizes ou requisitos locais.
  • Exemplos de métodos anticoncepcionais com taxa de falha < 1% ao ano incluem laqueadura bilateral de trompas, esterilização masculina, anticoncepcionais hormonais que inibem a ovulação, dispositivos intrauterinos liberadores de hormônios e dispositivos intrauterinos de cobre.
  • A confiabilidade da abstinência sexual deve ser avaliada em relação à duração do ensaio clínico e ao estilo de vida preferido e usual do paciente. A abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmicos ou pós-ovulação) e a retirada não são métodos contraceptivos adequados.

Critério de exclusão:

• Incapacidade ou falta de vontade de engolir cápsulas
• Incapacidade ou falta de vontade de cumprir os procedimentos do estudo
• Histórico de doença leptomeníngea

• Derrame pleural descontrolado, derrame pericárdico ou ascite que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com mais frequência)

  o Pacientes com cateteres de demora (por exemplo, PleurX→) são permitidos.

• Hipercalcemia não controlada ou sintomática (cálcio ionizado > 1,5 mmol/L, cálcio > 12 mg/dL ou cálcio sérico corrigido > LSN)

• Doença autoimune ativa ou história ou deficiência imunológica, incluindo, entre outros, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico, artrite reumatoide, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípide, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré , ou esclerose múltipla (consulte o Apêndice 9) para obter uma lista mais abrangente de doenças autoimunes e deficiências imunológicas), com as seguintes exceções:

  • Pacientes com história de hipotireoidismo autoimune que estão em uso de hormônio de reposição da tireoide são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com diabetes mellitus tipo 1 controlado que estão em um regime de insulina são elegíveis para o estudo.
  • Pacientes com eczema, psoríase, líquen simples crônico ou vitiligo apenas com manifestações dermatológicas (por exemplo, pacientes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam atendidas:
• A erupção deve cobrir < 10% da área de superfície corporal
• A doença está bem controlada no início do estudo e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência
• Nenhuma ocorrência de exacerbações agudas da condição subjacente exigindo psoraleno mais radiação ultravioleta A, metotrexato, retinóides, agentes biológicos, inibidores orais de calcineurina ou corticosteroides orais ou de alta potência nos últimos 12 meses
• História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia em organização (p. é permitido).
• tuberculose ativa
• Doença cardiovascular significativa (como classe II da New York Heart Association ou doença cardíaca maior, infarto do miocárdio ou acidente vascular cerebral) dentro de 3 meses antes do início do tratamento do estudo, arritmia instável ou angina instável
• Procedimento cirúrgico importante, exceto para diagnóstico, dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico importante durante o estudo
• História de malignidade diferente do câncer de ovário nos 5 anos anteriores à triagem, com exceção de malignidades com risco insignificante de metástase ou morte (por exemplo, taxa de SG em 5 anos > 90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado , carcinoma de pele não melanoma, câncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou câncer uterino em estágio I
• Infecção grave dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, incluindo, mas não limitado a, hospitalização por complicações de infecção, bacteremia ou pneumonia grave

• Tratamento com antibióticos terapêuticos orais ou IV dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo

  • Os pacientes que recebem antibióticos profiláticos (por exemplo, para prevenir uma infecção do trato urinário ou exacerbação da doença pulmonar obstrutiva crônica) são elegíveis para o estudo.
• Transplante alogênico prévio de células-tronco ou órgãos sólidos
• Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado de laboratório clínico que contraindique o uso de um medicamento em investigação, pode afetar a interpretação dos resultados ou pode tornar o paciente em alto risco de complicações do tratamento
• Tratamento com uma vacina viva atenuada dentro de 4 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de tal vacina durante o tratamento com atezolizumabe ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe
• Tratamento atual com terapia antiviral para HBV
• Tratamento com terapia experimental dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo
• Tratamento com agentes imunoestimuladores sistêmicos (incluindo, mas não limitado a, interferon e interleucina 2 [IL-2]) dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas do medicamento (o que for mais longo) antes do início do tratamento do estudo

• Tratamento com medicação imunossupressora sistêmica (incluindo, mas não limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-TNF-α) dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistêmica durante tratamento do estudo, com as seguintes exceções:

  • Os pacientes que receberam medicação imunossupressora sistêmica aguda de baixa dose ou uma dose única de medicação imunossupressora sistêmica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a confirmação do investigador principal.
  • Os pacientes que receberam mineralocorticoides (por exemplo, fludrocortisona), corticosteroides para doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) ou asma, ou corticosteroides em baixas doses para hipotensão ortostática ou insuficiência adrenal são elegíveis para o estudo.
• História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão
• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de atezolizumabe
• Alergia ou hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da formulação de vismodegib
• Concordância de não doar sangue ou hemoderivados durante o estudo e por 24 meses após a descontinuação do vismodegib.

• Gravidez ou amamentação, ou intenção de engravidar durante o tratamento do estudo ou dentro de 5 meses após a dose final de atezolizumabe e por 24 meses após a dose final de vismodegibe.

  • As mulheres com potencial para engravidar devem ter um resultado negativo no teste de gravidez sérico até 14 dias antes do início do tratamento do estudo.