Efeitos dos probióticos na plasticidade sináptica durante o ciclo menstrual

O trato gastrointestinal (GI) humano é composto por trilhões de cepas bacterianas. Trabalhos recentes concentraram-se na investigação da influência da microbiota intestinal no processamento e função do nosso cérebro; isso é conhecido como 'eixo intestino-cérebro'. Nossa microbiota intestinal pode ser alterada por meio de dieta, antibióticos, prebióticos e probióticos (Hemarajata et al., 2013). Os probióticos são microrganismos vivos que, quando administrados em quantidades adequadas, podem oferecer resultados benéficos à saúde do hospedeiro (Hill et al., 2014). A modulação da nossa microbiota intestinal através de probióticos pode melhorar o nosso estado emocional (Bagga et al., 2018; Messaoudi et al., 2011; Tillisch et al., 2013), diminuir a sensibilidade à dor (Weizman et al., 2016), melhorar a capacidade cognitiva processos (Chung et al., 2014; Kim et al., 2020), aumentam os níveis de neurotransmissores (Mittal et al., 2017) e alteram a conectividade funcional (Rode et al., 2022; Bagga et al., 2019). Além disso, os probióticos regulam os níveis de estrogênio (Guo et al., 2016; Urbaniak et al., 2016).

Foi reconhecido que os níveis de estrogênio influenciam a microbiota intestinal. O intestino produz β-glucuronidases, que é a enzima necessária para decompor o estrogênio conjugado em sua forma ativa (Dabek et al., 2008; Ervin et al., 2019). A baixa produção de β-glucuronidases ocorre na presença de níveis reduzidos de diversidade bacteriana no intestino. A consequência das baixas β-glucuronidases é uma redução nas formas ativas de estrogênio (Siddiqui et al., 2022; Pugh et al., 2021; Kwa et al., 2016, Baker et al., 2017). Além disso, os sintomas gastrointestinais aumentam durante a menstruação (Pugh et al., 2021). Por último, a síndrome do intestino irritável é mais prevalente em mulheres, indicando um possível papel dos hormônios sexuais em relação ao microbioma intestinal (Pugh et al., 2021).

Descobriu-se que o estrogênio afeta a atividade neural, a memória e a cognição (Inghilleri et al., 2004; Luine 2014). A atividade cerebral do EEG foi coletada de mulheres na fase folicular e lútea (Brotzner et al., 2014). Quando os níveis de estrogênio eram mais altos, as oscilações de frequência alfa individuais (IAF) eram mais baixas (Brotzner et al., 2014), esta última está associada à redução da cognição e da memória de trabalho (Li et al., 2023). Além disso, descobriu-se que o estrogênio reduz o limiar de disparo em alguns neurônios, o que pode promover a excitabilidade no córtex (Gregory et al., 2019). Por outro lado, sabe-se que níveis elevados de progesterona aumentam a atividade do GABA, o que reduz a atividade neural (Guennoun et al., 2015). Além disso, um protocolo de estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) de 5 Hz foi aplicado sobre o córtex motor durante a fase folicular inicial e tardia (Inghilleri et al., 2004). A atividade corticoespinhal aumentou quando os níveis de estradiol foram mais elevados (Inghilleri et al., 2004), mostrando a associação entre estradiol e plasticidade sináptica.

Coletivamente, a literatura sugere que as mulheres podem ter uma capacidade reduzida de plasticidade sináptica durante a fase lútea, quando os níveis de estradiol estão baixos. A introdução de um probiótico aumentará as β-glucuronidases, o que leva a uma maior disponibilidade de estrogênio circulante, o que deve promover a plasticidade sináptica. Supõe-se que aumentos na plasticidade sináptica ocorrerão na fase folicular e lútea na presença de probióticos. Este estudo tem como objetivo 1) determinar se os probióticos podem aumentar a propensão à plasticidade sináptica em mulheres e 2) determinar se existem diferenças na propensão à plasticidade dependendo da fase do ciclo menstrual.

Métodos:

Os participantes serão randomizados no Grupo A ou Grupo B. Vinte participantes estarão no Grupo A e 20 participantes estarão no grupo B. Se randomizados para o Grupo A, todas as visitas serão realizadas entre os dias 6-9 (fase folicular intermediária), quando os níveis de estradiol são mais elevados. Se randomizado para o Grupo B, todas as visitas serão realizadas durante os dias 19-23 (fase lútea intermediária), quando os níveis de progesterona são mais altos. Este será um estudo randomizado, cruzado e duplo-mascarado, em que os participantes receberão probióticos reais e probióticos placebo por 28 dias. As avaliações serão adquiridas durante quatro visitas (antes e depois de cada intervenção, separadas por um intervalo de 28 dias). A farmácia do McMaster University Medical Center (MUMC) será responsável pela preparação dos kits probióticos cegos e cronograma de randomização. O probiótico utilizado será um produto disponível comercialmente chamado Progressive Perfect Probiotic (https://www.progressivenutritional.com/products/perfect-probiotic-120-billion).

Serão utilizadas as seguintes medidas dependentes: Limiar motor ativo, Limiar motor de repouso, inibição intracortical de curto intervalo, potenciais evocados motores.

Estas medidas serão tomadas antes e depois de um protocolo de indução de plasticidade sináptica

Para avaliar a plasticidade sináptica, TMS repetitivo será realizado usando uma bobina em forma de oito de 70 mm de diâmetro interno com um estimulador Magstim Super Rapid2 Plus (Magstim, Whitland, Reino Unido). Pulsos magnéticos bifásicos serão entregues sobre a área motora primária do hemisfério dominante para encontrar a posição ideal para provocar um MEP no músculo APB contralateral. O protocolo de estimulação theta burst intermitente (iTBS) será entregue usando pulsos bifásicos em rajada de três pulsos entregues em trens de 6 Hz que durarão 2s, seguidos por 8s sem nenhum pulso entregue. O iTBS será repetido por um total de 612 pulsos a 80% do AMT (Fassett et al., 2017).