Um estudo de fase Ib de Rezatapopt em combinação com azacitidina ou azacitidina e Venetoclax em pacientes com doenças malignas mieloides mutantes TP53Y220C (leucemia mieloide aguda ou síndrome mielodisplásica)

Critérios de inclusão:

1. O paciente tem ≥ 18 anos de idade no momento da assinatura do Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE).
2. O paciente deseja e é capaz de cumprir o cronograma de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.
3. O paciente tem LMA ou SMD recidivante ou refratária primária (coorte 1)

4. Paciente com diagnóstico recente de LMA ou SMD (coorte 2) que é considerado não elegível para quimioterapia intensiva, que deve ser definida como: Idade igual ou superior a 75 anos, ou Idade de 18 a 74 anos com pelo menos uma das seguintes comorbidades:

   eu. Distúrbio cardíaco grave (por exemplo, insuficiência cardíaca congestiva que requer tratamento, fração de ejeção

   • 50%, ou angina crónica estável). ii. Distúrbio pulmonar grave (por exemplo, DLCO ≤65% ou volume expiratório forçado em 1 segundo [VEF1]
   • 65%). iii) depuração de creatinina ≥30 mL/min a <45 mL/min. iii. Insuficiência hepática moderada com bilirrubina total >1,5 a ≤3,0 × limite superior do normal (LSN) iv. Status de desempenho ECOG >2
5. Qualquer outra comorbidade que, segundo o investigador, torne o paciente inadequado para quimioterapia intensiva.
6. Pacientes com SMD devem ser classificados como SMD-IB1 ou IB2 conforme critérios da OMS 202232
7. Mutação TP53Y220C confirmada por testes locais aprovados pela CLIA com uma frequência alélica variante> 2%.
8. O paciente tem um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤2

9. O paciente tem função orgânica adequada definida como:

   1. Aspartato aminotransferase sérica/transaminase glutâmico oxaloacética sérica (AST/SGOT) e alanina aminotransferase (ALT/SGPT) ≤ 3 x LSN, a menos que considerado devido ao envolvimento de órgãos leucêmicos.
   2. Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 x LSN. Níveis mais elevados são aceitáveis ​​se puderem ser atribuídos a eritropoiese ineficaz, envolvimento de órgãos leucêmicos ou síndrome de Gilbert.
   3. Creatinina sérica < 2 x LSN ou depuração de creatinina > 40 mL/min com base na estimativa validada da taxa de filtração glomerular (TFG) (equações Cockcroft-Gault, CKD-epi ou MDRD).
10. Mulheres com potencial para engravidar podem participar, desde que tenham um teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem e um teste de gravidez de soro ou urina negativo dentro de 72 horas após o início do tratamento. Eles também devem concordar em se abster de relações sexuais ou usar duas formas de um método contraceptivo altamente eficaz durante o estudo e até 3 meses após a última dose do medicamento do estudo.

11. Mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada (método hormonal ou de barreira de controle de natalidade; abstinência) 14 dias antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo. Isto inclui todas as pacientes do sexo feminino entre o início da menstruação e os 55 anos, a menos que a paciente apresente um fator de exclusão aplicável, que pode ser um dos seguintes:

    Pós-menopausa (sem menstruação há mais ou igual a 12 meses consecutivos). História de histerectomia ou salpingo-ooforectomia bilateral. Insuficiência ovariana (hormônio folículo estimulante e estradiol na faixa da menopausa, que receberam radioterapia pélvica total).

    História de laqueadura tubária bilateral ou outro procedimento cirúrgico de esterilização.

    • Os métodos aprovados de controle de natalidade são os seguintes: Contracepção hormonal (ou seja, pílulas anticoncepcionais, injeção, implante, adesivo transdérmico, anel vaginal), dispositivo intrauterino (DIU), laqueadura tubária ou histerectomia, sujeito/parceiro após vasectomia, contraceptivos implantáveis ​​ou injetáveis ​​e preservativos mais espermicida. Não praticar atividade sexual durante toda a duração do ensaio e durante o período de eliminação do medicamento é uma prática aceitável; entretanto, a abstinência periódica, o método do ritmo e o método de abstinência não são métodos aceitáveis ​​de controle de natalidade. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deverá informar imediatamente o seu médico assistente.

    Os homens tratados ou inscritos neste protocolo também devem concordar em usar contracepção adequada antes do estudo, durante a participação no estudo e 3 meses após a conclusão da administração do agente sob investigação.

12. Capacidade de compreensão e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

Critérios de exclusão:

1. O paciente recebeu quimioterapia anterior, terapia direcionada, imunoterapia ou tratamento com um agente anticancerígeno experimental dentro de 14 dias ou 5 meias-vidas (se a meia-vida for conhecida), o que for mais curto, antes de receber a primeira dose do medicamento em estudo.
2. O paciente recebeu radioterapia há 14 dias.
3. Pacientes com leucemia promielocítica aguda
4. O sujeito tem complicações graves de leucemia com risco imediato de vida, como sangramento descontrolado, pneumonia com hipóxia ou choque e/ou coagulação intravascular disseminada.
5. Pacientes com envolvimento de leucemia ativa e não controlada do SNC
6. O indivíduo tem infecção viral ativa conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou infecção ativa pelo vírus da hepatite B (HBV) ou vírus da hepatite C (HCV)
7. Sabe-se que o indivíduo tem disfagia, síndrome do intestino curto, gastroparesia ou outras condições que limitam a ingestão ou absorção gastrointestinal de medicamentos administrados por via oral.
8. O indivíduo tem infecção fúngica, bacteriana ou viral sistêmica não controlada ativa (definida como sinais/sintomas contínuos relacionados à infecção sem melhora, apesar de antibióticos apropriados, terapia antiviral e/ou outro tratamento).
9. O paciente tem quaisquer toxicidades não resolvidas de terapia anticâncer anterior maior que Grau 1 no momento do início do tratamento do estudo, com exceção de alopecia e neuropatia induzida por quimioterapia anterior de Grau 2.
10. O paciente foi submetido a uma grande cirurgia 2 semanas antes do início planejado do tratamento do estudo.
11. Sujeito do sexo feminino que está grávida ou amamentando.
12. História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante à azacitidina, venetoclax, rezetapopt ou outros agentes utilizados no estudo.