Trastuzumab Rezetecan em Tumores Sólidos Avançados Refratários a Terapias Padrão

Critérios de Inclusão:

Assinar voluntariamente um formulário de consentimento informado por escrito.

Idade ≥ 18 anos.

Diagnóstico do tumor avançado correspondente confirmado por histologia e/ou citologia, combinado com avaliação por imagem ou ultrassom, e confirmado patologicamente como HER2-positivo (ou seja, HER2 ≥ 1+ por imuno-histoquímica [IHC]).

Apenas coorte 1: Doença de Paget extramamária (EMPD) confirmada histologicamente, com doença localmente avançada ou metastática irressecável.

Apenas coorte 2: Tumor sólido raro localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente (por exemplo, sarcoma, câncer uraquiano) refratário ao tratamento padrão ou para o qual não há tratamento padrão disponível.

Apenas coorte 3: Carcinoma urotelial localmente avançado ou metastático confirmado histologicamente, com progressão da doença após tratamento de primeira linha com um inibidor de PD-1/PD-L1 combinado com enfortumab vedotin ou disitamab vedotin.

Estado de Performance ECOG: 0 a 2.

Pelo menos uma lesão mensurável (de acordo com os critérios RECIST v1.1: lesões não nodais com diâmetro maior ≥10 mm na TC, lesões nodais com eixo curto ≥15 mm na TC).

Função hematológica:

Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 10⁹/L

Contagem de plaquetas (PLT) ≥ 70 × 10⁹/L

Hemoglobina (HGB) ≥ 80 g/L

Função hepática:

Bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × Limite Superior do Normal (ULN)

Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 × ULN (≤ 5 × ULN se houver metástases hepáticas)

Albumina sérica ≥ 28 g/L

Função renal:

Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × ULN ou Clearance de creatinina ≥ 50 mL/min (calculado usando a fórmula padrão de Cockcroft-Gault)

Função de coagulação:

Razão Normalizada Internacional (INR) ≤ 1,5 e/ou Tempo de Protrombina (PT) ≤ 1,5 × ULN

Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada (aPTT) ≤ 1,5 × ULN

Expectativa de vida estimada ≥ 3 meses.

Uso de contraceção medicamente aprovada durante o período de tratamento e por pelo menos 120 dias após o fim do estudo; doação de esperma ou criopreservação para fins de fertilização não são permitidos durante este período.

Capacidade de cumprir o calendário de visitas do estudo e outros requisitos do protocolo.

Critérios de Exclusão:

Os sujeitos que cumprirem qualquer um dos seguintes critérios serão excluídos da participação neste estudo:

Presença de qualquer doença grave e/ou não controlada, incluindo:

Hipertensão mal controlada (pressão arterial sistólica ≥ 150 mmHg ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg); diabetes mal controlada (glicemia em jejum [FBG] > 10 mmol/L).

Isquemia miocárdica ≥ Grau 2, enfarte do miocárdio, arritmia (QTcF ≥ 470 ms), ou insuficiência cardíaca congestiva ≥ Grau 2 (classificação da New York Heart Association [NYHA]).

Infeção ativa ou grave não controlada (infeção ≥ Grau 2 CTCAE) que requeira tratamento antibacteriano, antifúngico ou antiviral sistémico, incluindo infeção tuberculosa.

Histórico de tuberculose ativa.

Ascite não controlada, derrame pericárdico ou derrame pleural que requeira drenagem repetida.

Hepatite ativa (níveis de enzimas hepáticas não cumprem os critérios de inclusão; para Hepatite B: HBV DNA ≥ 2000 IU/ml ou ≥ 10⁴ cópias/ml; para Hepatite C: HCV RNA ≥ 2000 IU/ml ou ≥ 10⁴ cópias/ml; portadores crónicos do vírus da hepatite B [HBV DNA < 10⁴ IU/ml] podem ser incluídos se receberem terapia antiviral concomitante durante o ensaio).

Histórico de imunodeficiência, incluindo positividade para VIH ou outras doenças de imunodeficiência adquiridas ou congénitas.

Histórico conhecido de transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico.

Presença conhecida de metástases cerebrais, metástase leptomeníngea, compressão da medula espinhal ou metástase espinhal.

Dentro dos 6 meses anteriores à primeira dose: histórico de varizes esofágicas/gástricas, úlcera grave, ferida não cicatrizada, perfuração gastrointestinal, fístula abdominal, obstrução intestinal, abcesso intra-abdominal, hemorragia gastrointestinal aguda; ressecção intestinal extensa (colectomia parcial ou ressecção extensa do intestino delgado com diarreia crónica), doença de Crohn, colite ulcerosa ou diarreia crónica.

Presença de feridas não cicatrizadas ou mal cicatrizadas, úlceras ativas.

Toxicidade de terapia antineoplásica anterior que não tenha resolvido para ≤ Grau 1 segundo NCI CTCAE v5.0 (exceto alopecia).

Tratamento cirúrgico maior, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início do tratamento do estudo; ou presença de feridas ou fraturas de longa duração não cicatrizadas.

Histórico de reação de hipersensibilidade grave a anticorpos monoclonais; alergia conhecida aos componentes ativos ou excipientes do(s) fármaco(s) do estudo.

Participação em outro ensaio clínico dentro de 4 semanas antes do início do estudo.

Administração de uma vacina viva dentro de 30 dias antes da primeira dose, ou planeada durante o estudo.

Histórico de alergia grave.

Tendência para hemorragia, coagulopatia ou em terapia trombolítica.

Histórico de abuso de drogas ou incapacidade de interromper o uso, ou histórico de perturbações psiquiátricas.

Histórico de perturbações neurológicas ou psiquiátricas claras, como demência, epilepsia ou suscetibilidade a convulsões.

Qualquer condição que, na opinião do investigador, ponha seriamente em perigo a segurança do sujeito, afete a conclusão do estudo pelo sujeito (por exemplo, diabetes grave, doença da tiróide, psicose), possa comprometer a segurança do sujeito ou a capacidade de fornecer consentimento informado (incluindo achados laboratoriais anormais), ou envolva condições psicológicas, familiares, sociológicas ou geográficas que possam impedir o cumprimento do protocolo do estudo e do plano de seguimento.

Qualquer outra razão considerada pelo investigador que torne o sujeito inadequado para participar neste ensaio clínico.