Terapia Neoadjuvante com Ensartinib Combinada com Quimioterapia para Carcinoma Pulmonar de Células Não Pequenas (CPCNP) ALK-positivo (TD-ENSEMBLE)

O Estudo TD-ENSEMBLE: Um Ensaio Clínico Monocêntrico, Multicêntrico e de Braço Único sobre a Terapia Neoadjuvante com Ensartinib Combinado com Quimioterapia para CPNPC ALK-Positivo

Antecedentes da Investigação

Este é um ensaio clínico iniciado por investigadores. Tem como objetivo analisar profundamente o panorama atual do tratamento do cancro do pulmão de não pequenas células (CPNPC), focando nas necessidades clínicas não satisfeitas de grupos específicos de doentes com subtipos moleculares, e depois realizar um estudo sobre a terapia neoadjuvante de ensartinib combinado com quimioterapia para CPNPC ALK-positivo.

O cancro do pulmão é a principal causa de mortes relacionadas com cancro em todo o mundo, e o CPNPC representa aproximadamente 80% de todos os casos de cancro do pulmão. Para doentes inicialmente diagnosticados com CPNPC localmente avançado (Estádio II-III), a ressecção cirúrgica é um tratamento potencialmente curativo. No entanto, mesmo que a cirurgia seja bem-sucedida, a taxa de sobrevivência a longo prazo dos doentes permanece insatisfatória. A taxa de sobrevivência global a 5 anos dos doentes com CPNPC Estádio II-IIIA é de cerca de 36% a 60%. Para melhorar o prognóstico, a quimioterapia dupla à base de platina tornou-se um dos regimes de tratamento padrão para o CPNPC operável perioperatório (incluindo terapia neoadjuvante e adjuvante). Meta-análises de grande escala mostraram que, comparada com a cirurgia isolada, a quimioterapia neoadjuvante pré-operatória pode aumentar a taxa absoluta de sobrevivência a 5 anos em cerca de 5% e reduzir o risco relativo de morte em 13%. No entanto, a magnitude deste benefício é limitada, indicando a necessidade de explorar estratégias de tratamento mais eficazes.

O estudo foca-se em doentes com CPNPC que têm um gene de fusão da cinase do linfoma anaplásico (ALK) positivo, o que representa cerca de 3% a 7% de todos os casos de CPNPC. O desenvolvimento de inibidores da tirosina cinase ALK (TKI) mudou o paradigma de tratamento para o CPNPC ALK-positivo avançado. Desde o crizotinib de primeira geração até aos fármacos subsequentes de segunda e terceira geração, estes trouxeram melhorias significativas na sobrevivência para doentes avançados. O fármaco do estudo, o ensartinib, é um TKI ALK de segunda geração desenvolvido de forma independente na China. Pode não só inibir fortemente a ALK, mas também tem um efeito inibitório na cinase c-Met. Estudos clínicos mostraram que o ensartinib tem boa eficácia em doentes com CPNPC ALK-positivo avançado que são resistentes ao crizotinib (a taxa de resposta objetiva (ORR) avaliada por revisão independente foi de 52%), e foi aprovado para esta indicação. No estudo internacional multicêntrico de Fase III eXalt3 para tratamento de primeira linha, o ensartinib prolongou significativamente a sobrevivência livre de progressão mediana (mPFS foi de 31,3 meses vs. 12,7 meses) comparado com o crizotinib e também foi aprovado para tratamento de primeira linha.

Com base na excelente eficácia dos TKI ALK em doenças avançadas, aplicá-los na fase de tratamento neoadjuvante antes da cirurgia é uma direção de investigação razoável. Alguns estudos de pequena escala ou relatos de casos exploraram o potencial dos TKI ALK para tratamento neoadjuvante. Por exemplo, o estudo SAKULA (ceritinib), os estudos NAUTIKA1 e ALNEO (alectinib) e o estudo WILDERNESS (brigatinib). Estes estudos mostraram inicialmente que o tratamento neoadjuvante com TKI ALK pode alcançar uma taxa de resposta patológica major relativamente alta (MPR, cerca de 42% - 66,7%) e uma taxa de resposta patológica completa (pCR, cerca de 12% - 44,4%), e a segurança é controlável. Além disso, existem relatos de casos de ensartinib a alcançar pCR no tratamento neoadjuvante e análises retrospetivas mostrando uma tendência de uma alta taxa de pCR de ensartinib combinado com quimioterapia no tratamento neoadjuvante.

Portanto, o estudo TD-ENSEMBLE visa avaliar sistematicamente o valor do ensartinib (um fármaco direcionado comprovadamente eficaz para doenças avançadas) combinado com um regime de quimioterapia padronizado (pemetrexed + carboplatina) para o tratamento neoadjuvante de doentes com adenocarcinoma pulmonar ALK-positivo em estadio inicial operável (Estádio II-IIIB, com metástase ganglionar N2).

Objetivos da Investigação e Critérios de Avaliação

• Objetivo Primário: Avaliar a taxa de resposta patológica completa (pCR) do regime de quimioterapia combinado com ensartinib. pCR é definida como a proporção de doentes em quem não são encontradas células tumorais viáveis residuais no tumor primário ressecado e nos gânglios linfáticos metastáticos após tratamento neoadjuvante, conforme avaliado por patologia. Este é o padrão-ouro para avaliar a profundidade da eficácia do tratamento neoadjuvante.
• Objetivos Secundários: Avaliar uma série de outros indicadores de eficácia e segurança. Os indicadores de eficácia incluem a taxa de resposta patológica major (MPR, a proporção de doentes com células tumorais viáveis residuais ≤10%), a taxa de resposta objetiva (ORR, avaliada por imagem de acordo com os critérios RECIST 1.1), a taxa de ressecção R0 (sem resíduo de cancro na margem microscópica), a sobrevivência livre de eventos (EFS, desde a inscrição até progressão da doença que impede a cirurgia, recidiva pós-operatória, metástase ou morte por qualquer causa), a sobrevivência global (OS, desde a inscrição até morte por qualquer causa), e a taxa de EFS a 3 anos, taxa de OS a 5 anos e taxa de OS a 10 anos. O objetivo de segurança é avaliar a ocorrência de eventos adversos do regime combinado.
• Objetivos Exploratórios: Estudar potenciais biomarcadores, incluindo detetar as alterações dinâmicas da doença residual mínima (MRD) antes e após o tratamento neoadjuvante, analisar o estado de co-mutação de outros genes além da fusão ALK na linha de base, e analisar a correlação entre estes fatores e a eficácia.

Desenho do Estudo

• Tipo de Estudo e Tamanho da Amostra: É adotado um desenho de estudo clínico exploratório, prospetivo, multicêntrico, de braço único e em duas fases. O tamanho total planeado da amostra é de 20 doentes, e é utilizada a estratégia de inscrição em duas fases de Simon. Na primeira fase, são inscritos 5 doentes. Após estes 5 doentes completarem o tratamento neoadjuvante e a cirurgia, os dados de segurança são revistos por um comité independente de monitorização de segurança de dados ou pela equipa de investigação. Se não ocorrerem eventos adversos especiais, inesperados ou graves (SAEs) relacionados com o ensartinib nestes 5 doentes durante o tratamento neoadjuvante, o estudo prosseguirá para a segunda fase, e os restantes 15 doentes serão inscritos. Se ocorrerem os problemas de segurança acima mencionados, nenhum novo doente será inscrito. O cálculo do tamanho da amostra baseia-se na taxa de pCR esperada do endpoint primário. Referindo-se à taxa de pCR anterior de aproximadamente 4% na população geral com quimioterapia neoadjuvante, este estudo espera que a quimioterapia combinada com ensartinib aumente a taxa de pCR para 30%. Sob o nível de significância (alpha = 0,025, unilateral) e poder do teste (power = 90%), são necessários cerca de 16 casos eficazes. Considerando a desistência de doentes, o tamanho final da amostra é expandido para 20 para manter poder estatístico suficiente.

• Processo do Estudo

  • Período de Triagem (dentro de 28 dias antes da inscrição): Os potenciais sujeitos precisam de ser rigorosamente triados para confirmar se cumprem os critérios de inclusão e não cumprem os critérios de exclusão. Os passos-chave de triagem incluem assinar um formulário de consentimento informado por escrito; ser diagnosticado histológica ou citologicamente com adenocarcinoma pulmonar através de tecido de biópsia (como obtido por broncoscopia ou punção); confirmar que o tumor é ALK-fusão positivo por métodos recomendados pelas diretrizes NCCN (como PCR, FISH, IHC ou NGS); ser confirmado como tendo Estádio II-IIIB (N2) operável de acordo com o sistema de estadiamento TNM da 9ª edição da AJCC; ter pelo menos uma lesão mensurável que cumpra os critérios RECIST 1.1 confirmada por imagem (como TC); ter um estado de performance ECOG de 0 ou 1; realizar testes hematológicos, bioquímicos e de função orgânica abrangentes para garantir a capacidade de tolerar o tratamento e a cirurgia; avaliar a função cardiopulmonar para confirmar a viabilidade da cirurgia; e realizar um teste de gravidez para mulheres em idade fértil. O protocolo define claramente critérios de exclusão detalhados, como tipos patológicos específicos (carcinoma de células escamosas, componentes de carcinoma de pequenas células), historial de tratamento anti-tumoral prévio, infeções ativas, doenças sistémicas graves ou não controladas, historial de doença intersticial pulmonar, critérios cardíacos específicos (como prolongamento do intervalo QTc), gravidez ou lactação.
  • Período de Tratamento Neoadjuvante (totalizando 9 semanas): Os doentes inscritos recebem um tratamento neoadjuvante de 9 semanas. O regime de tratamento é de 225 mg de ensartinib tomados por via oral uma vez por dia, combinado com quimioterapia. Pemetrexed (500 mg/m²) e carboplatina (com a dose calculada de acordo com a área sob a curva concentração-tempo (AUC) = 5-6) são administrados por via intravenosa no primeiro dia de cada ciclo de tratamento de 21 dias, para um total de 3 ciclos. Durante este período, a segurança e tolerabilidade dos doentes são monitorizadas de perto. É realizado um hemograma uma vez por semana, e um teste bioquímico sanguíneo é realizado uma vez a cada 4 semanas (no início de cada ciclo). No final do tratamento de 9 semanas, os doentes são submetidos a avaliação por imagem (principalmente TC torácica com contraste) para avaliar a resposta objetiva do tumor (ORR) de acordo com os critérios RECIST 1.1.
  • Período Cirúrgico (dentro de 4 semanas após o fim do tratamento neoadjuvante): Uma avaliação por imagem final é realizada 3-5 dias após a conclusão do tratamento neoadjuvante para determinar a viabilidade da cirurgia. Após a avaliação, os doentes devem ser submetidos à ressecção cirúrgica planeada dentro de 4 semanas, com o objetivo de alcançar uma ressecção R0 completa (sem células tumorais na margem microscópica). Os espécimes tumorais ressecados são enviados para o centro de investigação (como o departamento de patologia do Segundo Hospital Afiliado da Universidade Médica da Força Aérea, a unidade líder, ou os departamentos de patologia de cada subcentro) para processamento e avaliação patológica padronizados. Os patologistas avaliam a proporção de células tumorais viáveis residuais nos espécimes cirúrgicos para determinar o endpoint primário pCR e o endpoint secundário MPR. Ao mesmo tempo, informações relacionadas com a cirurgia, como o método cirúrgico e se é alcançada uma ressecção R0, são registadas.

  • Período de Seguimento Pós-Operatório

    • Seguimento de Segurança: É conduzido um seguimento de segurança dedicado de 30 dias para todos os doentes após a última dose do fármaco do estudo para monitorizar novos eventos adversos.
    • Seguimento de Sobrevivência: Após a cirurgia, inicia-se um seguimento de sobrevivência a longo prazo para monitorizar a recidiva da doença e o estado de sobrevivência do doente. O plano de seguimento é detalhado. No primeiro ano após a cirurgia, são realizadas reavaliações em ambulatório a cada 3 meses; no segundo e terceiro anos, a cada 4 meses; no quarto e quinto anos, a cada 6 meses; e uma vez por ano após 5 anos. Os conteúdos da reavaliação incluem TC torácica, TC abdominal e testes de marcadores tumorais séricos. Exames de RM da cabeça estão agendados no 6º e 12º mês do primeiro ano após a cirurgia, no 4º mês do segundo ano e no 4º mês do terceiro ano. Cintigrafias ósseas são realizadas conforme necessidade clínica. O seguimento continua até que a recidiva/progressão da doença seja confirmada, o doente retire o consentimento informado, ocorra morte, o doente seja perdido para seguimento ou o estudo seja terminado. Através deste seguimento, são recolhidos dados de eficácia a longo prazo, como a sobrevivência livre de eventos (EFS) e a sobrevivência global (OS).

• Avaliação da Eficácia

  • Endpoint de Eficácia Primário: A taxa de resposta patológica completa (pCR), ou seja, a proporção de doentes em quem não são encontradas células tumorais viáveis no tumor primário ressecado e em todos os gânglios linfáticos regionais após tratamento neoadjuvante.
  • Endpoints de Eficácia Secundários: Incluem a taxa de resposta patológica major (MPR, células tumorais viáveis residuais ≤10%), a taxa de resposta objetiva (ORR, resposta completa (CR) + resposta parcial (PR) avaliada por imagem), a taxa de ressecção R0, a sobrevivência livre de eventos (EFS), a sobrevivência global (OS), e as taxas de sobrevivência em vários pontos temporais (como a taxa de EFS a 3 anos e a taxa de OS a 5 anos).
  • Avaliação de Segurança: Todos os eventos adversos (AEs) e eventos adversos graves (SAEs) observados são classificados quanto à gravidade (graus 1-5) de acordo com os Critérios Comuns de Terminologia para Eventos Adversos do Instituto Nacional do Cancro (NCI-CTCAE) Versão 5.0. A relação causal entre os AEs e o fármaco do ensaio é julgada pelo investigador de acordo com critérios pré-definidos (como sequência temporal, tipos de reação medicamentosa conhecidos, reações de desafio ou re-desafio), e é dividida em cinco níveis: "definitivamente relacionado", "provavelmente relacionado", "possivelmente relacionado", "possivelmente não relacionado" e "não relacionado". O protocolo fornece definições detalhadas, procedimentos de reporte, prazos (reportar dentro de 24 horas) e princípios de manuseamento para SAEs. Também fornece as "Diretrizes de Gestão para Eventos Adversos do Ensartinib", que dão sugestões específicas de ajuste de dose e tratamento médico para eventos adversos comuns.

• Análise de Dados

  • Populações de Análise: São definidas três populações de análise. O conjunto de análise completo (FAS, o conjunto de análise por intenção de tratar (ITT), incluindo todos os sujeitos que assinaram o consentimento informado e receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo. É a população principal para análise de eficácia. Para dados de endpoints de eficácia em falta devido a razões como desistência, o método "última observação transportada (LOCF)" é utilizado para imputação). O conjunto por protocolo (PPS, um subconjunto do FAS, incluindo sujeitos que seguiram rigorosamente o protocolo do estudo, tiveram boa adesão, nenhum desvio maior do protocolo e completaram avaliações-chave. É utilizado para suportar os resultados da análise do FAS e refletir a eficácia da intervenção em condições ideais, servindo como uma análise de sensibilidade). O conjunto de análise de segurança (SAS, incluindo todos os sujeitos que receberam pelo menos uma dose do fármaco do estudo e tiveram pelo menos um registo de segurança pós-fármaco. Todas as análises de segurança baseiam-se nesta população).
  • Métodos de Análise Estatística: São utilizadas principalmente estatísticas descritivas. Para variáveis contínuas (como idade, peso e valores de testes laboratoriais), são utilizados o número de casos, média, desvio padrão, mediana, mínimo e máximo para descrição. Para variáveis categóricas (como género, pontuação ECOG, estadio do tumor e estado de resposta), são utilizadas frequência e percentagem (razão de composição) para descrição. Para a taxa de pCR do endpoint primário e a taxa de MPR, ORR e taxa de ressecção R0 nos endpoints secundários, é calculada a estimativa pontual (a incidência na amostra) e o seu intervalo de confiança (IC) de 95% correspondente. Para endpoints de tempo até evento (sobrevivência livre de eventos EFS e sobrevivência global OS), o método de Kaplan-Meier é utilizado para análise de sobrevivência. São reportados a EFS mediana e a OS mediana (se os dados estiverem maduros), e as taxas de sobrevivência em pontos temporais específicos (como a taxa de EFS a 3 anos e a taxa de OS a 5 anos) e os seus ICs de 95% são calculados. Para a análise de segurança, todos os AEs e SAEs recolhidos no conjunto de análise de segurança (SAS) são sistematicamente resumidos e listados. A incidência de AEs, a relação causal com o fármaco do estudo (os "definitivamente relacionados", "provavelmente relacionados" e "possivelmente relacionados" são combinados e calculados como reações adversas relacionadas com o fármaco), a proporção de eventos que levam a ajuste de dose, suspensão ou descontinuação permanente, e o resultado dos eventos são reportados por categoria (por sistema orgânico) e grau (por CTCAE 1-5).

Significado da Investigação

O protocolo do estudo TD-ENSEMBLE é detalhado e o desenho é rigoroso, planeando sistematicamente cada elo desde o contexto do projeto até à análise estatística de dados. Através deste estudo exploratório prospetivo, multicêntrico e de braço único, visa fornecer evidência médica baseada em evidências preliminar mas crucial de alto nível para a eficácia (especialmente a taxa de pCR) e segurança do ensartinib combinado com quimioterapia para o tratamento neoadjuvante do cancro do pulmão de não pequenas células ALK-positivo Estádio II-IIIB (N2), lançando as bases para possíveis estudos confirmatórios subsequentes.