Correlatos Neurais das Flutuações Motoras e Psiquiátricas na Doença de Parkinson (Transition STN)

1. Enquadramento e Fundamentação A doença de Parkinson (DP) é uma perturbação neurodegenerativa comum que afeta 2% dos indivíduos com mais de 65 anos. Para além dos sintomas motores clássicos como bradicinesia, rigidez e tremor, a DP é cada vez mais reconhecida pelos seus sintomas não motores (SNM) debilitantes, que incluem depressão, ansiedade, fadiga, apatia e bradifrenia. Estes SNM flutuam em conjunto com os sintomas motores, particularmente nas fases mais avançadas da doença, quando os tratamentos dopaminérgicos se tornam pulsáteis. As flutuações neuropsiquiátricas (FNP) reduzem significativamente a qualidade de vida dos doentes, mas a sua fisiopatologia não é bem compreendida.

   Embora estudos de EEG tenham caracterizado flutuações motoras e perturbações de controlo de impulsos através de alterações específicas de frequência, poucos estudos examinaram sistematicamente os substratos EEG ou eletrofisiológicos intracranianos das FNP. A STN-DBS oferece a oportunidade de registar potenciais de campo local (LFP) diretamente do núcleo subtalâmico (STN). As oscilações beta no STN têm sido consistentemente associadas à acinesia, enquanto estudos recentes sugerem que as atividades das bandas alfa e gama podem estar relacionadas com características não motoras e neuropsiquiátricas.

   Os avanços tecnológicos, como o sistema DBS PERCEPT™ PC da Medtronic, permitem agora registos crónicos de LFP no pós-operatório. O acoplamento destes com EEG de alta densidade permite a exploração em tempo real das interações córtico-subcorticais. Os nossos dados piloto mostram dinâmicas EEG distintas entre flutuações motoras e neuropsiquiátricas após desafio com levodopa, apoiando uma assinatura espetro-espacial diferencial para estes sintomas.

2. Objetivos

   Objetivo Principal:

   Caracterizar a dinâmica temporal da atividade oscilatória e da coerência do EEG cortical e dos LFP do STN durante a resposta aguda à levodopa, e a sua correlação com flutuações motoras e não motoras na DP.

   Objetivos Secundários:

   Determinar a influência da STN-DBS nos biomarcadores EEG/LFP. Investigar os perfis temporais motores e não motores após administração de levodopa.

   Caracterizar alterações de acoplamento de fase entre o STN e redes corticais. Utilizar aprendizagem automática para identificar biomarcadores espetrais EEG/LFP que prevejam estados ON/OFF.

   Explorar correlatos anatómicos dos sinais LFP utilizando imagiologia pós-operatória e localização de elétrodos.

3. Desenho e Metodologia

Desenho:

Estudo prospetivo, observacional, exploratório em dois centros (HUG Genebra e CHUV Lausanne).

Participantes:

30 doentes com DP idiopática (segundo os Critérios do UK Brain Bank), na fase de flutuações, tratados ou candidatos a STN-DBS, sob terapêutica dopaminérgica e sem demência.

Timeline:

Duração total: ~36 meses

24 meses para recrutamento e recolha de dados 12 meses para análise de dados e disseminação

Visitas do Estudo:

Visita 1: Avaliação clínica e neuropsicológica basal na condição ON-medicamento/ON-DBS.

Visita 2: Desafio modificado com levodopa com 5 condições sucessivas:

OFF-medicamento/ON-DBS OFF-medicamento/OFF-DBS Período de transição pós-levodopa (avaliações seriais) ON-medicamento/OFF-DBS ON-medicamento/ON-DBS

Para cada condição: EEG em repouso de 10 min, STN-LFP de 5 min e breve avaliação clínica.

Administração de Levodopa:

150% da dose matinal habitual (Madopar® LIQ), para garantir resposta supramáxima.

Registo Neurofisiológico:

EEG de alta densidade (256 canais, Philips EGI) STN-LFP utilizando sistema Medtronic PERCEPT™ Sincronização via pulso de ativação EMG

Avaliações Clínicas:

MDS-UPDRS Parte III (motor) Escala de Flutuação Neuropsiquiátrica (baseada em tablet) Tarefa de Sinal de Paragem (SSRT) Escala de Bradifrenia

4. Critérios de Inclusão/Exclusão

Inclusão:

Diagnóstico de DP idiopática Candidato a DBS ou pós-DBS (dentro de 4-8 semanas) Flutuações motoras ou não motoras MOCA >24/30 Sob terapêutica dopaminérgica estável

Exclusão:

Idade >80 Demência, psicose ativa, doença instável Sintomas OFF graves que impeçam testes Tutela legal ou participação noutros estudos medicamentosos

6. Impacto e Perspetivas Este estudo aborda uma necessidade não satisfeita na DP: a fraca compreensão e caracterização das flutuações neuropsiquiátricas. Ao correlacionar a dinâmica dos sintomas motores e não motores com as assinaturas LFP e EEG, fornecerá informações fisiopatológicas e biomarcadores para orientar futuras DBS adaptativas (aDBS). Também informará a gestão clínica das FNP e abrirá caminho para estratégias de neuromodulação orientadas por biomarcadores.

A colaboração entre dois grandes centros suíços garante viabilidade e acesso a uma coorte representativa de DP. A utilização de procedimentos padronizados e aprendizagem automática garante transponibilidade para futuros ensaios maiores.

Em última análise, este projeto visa colmatar a compreensão neurofisiológica dos circuitos motores e não motores na DP, melhorando a personalização dos tratamentos neuromodulatórios.