Becotatug Vedotin Plus Anticorpo Monoclonal PD-1 e Radioterapia para Carcinoma Nasofaríngeo Localmente Recorrente não Ressecável

Critérios de Inclusão:

• Participa voluntariamente no estudo e fornece consentimento informado por escrito.
• Com idade entre 18 e 70 anos, sexo masculino ou feminino não grávida, com esperança de vida ≥3 meses e performance status ECOG 0 ou 1.
• Carcinoma nasofaríngeo localmente recorrente histologicamente ou citologicamente confirmado, carcinoma diferenciado ou indiferenciado, correspondente aos tipos II ou III da OMS, com estadio clínico rT2-4N0-3M0, rIA-III de acordo com a 9ª edição do AJCC.
• Recidiva ocorrendo mais de 12 meses após a conclusão da radioterapia inicial, sem tratamento antitumoral sistémico ou local durante esse intervalo.
• Pelo menos uma lesão mensurável de acordo com RECIST v1.1.
• Hemoglobina ≥90 g/L, contagem de glóbulos brancos ≥4,0 × 10⁹/L e contagem de plaquetas ≥100 × 10⁹/L.
• Função hepática adequada: bilirrubina total <2,0 × LSN; AST e ALT ≤2,5 × LSN na ausência de metástases hepáticas, ou ALT ou AST ≤3,0 × LSN na presença de metástases hepáticas; FA ≤1,5 × LSN, ou ≤2 × LSN na presença de metástases hepáticas; albumina sérica ≥30 g/L.
• Função de coagulação adequada: INR ou TP e TTPA ≤1,5 × LSN, exceto para doentes a receber terapêutica anticoagulante, cujo nível de anticoagulação deve estar dentro do intervalo terapêutico. Estes parâmetros laboratoriais devem ser monitorizados de perto pelo investigador se o doente estiver a receber terapêutica anticoagulante.
• Função renal adequada, definida como creatinina sérica ≤1,5 × LSN, ou depuração de creatinina ≥50 mL/min se a creatinina sérica for >1,5 × LSN. A depuração de creatinina deve ser calculada usando a fórmula corrigida de Cockcroft-Gault.
• Doentes com potencial para engravidar, do sexo feminino e masculino, devem concordar em usar contraceção adequada durante o tratamento e durante 180 dias após a última dose.

Critérios de Exclusão:

• Doentes com doença recidivante local passível de ressecção cirúrgica, incluindo doença rT2 limitada ao espaço parafaríngeo superficial e localizada a mais de 0,5 cm da artéria carótida interna, ou doença rT3 limitada ao assoalho do seio esfenoidal e localizada a mais de 0,5 cm da artéria carótida interna e seio cavernoso.
• Necrose nasofaríngea, lesão cerebral induzida por radiação, fibrose cervical grave, ou outras complicações relacionadas com radioterapia de Grau ≥3 CTCAE v5.0, com risco extremamente elevado de radioterapia avaliado pelo investigador.
• Neuropatia periférica de Grau ≥2 de acordo com CTCAE v5.0.
• Receção de quimioterapia sistémica 3 semanas antes da primeira dose do medicamento em estudo; terapêutica alvo molecular pequeno 2 semanas ou 5 semividas (o que for mais longo) antes da primeira dose; terapêutica biológica antitumoral, terapêutica alvo macromolecular, imunoterapia ou cirurgia major 4 semanas antes da primeira dose, exceto cirurgia minor 2 semanas antes com recuperação completa.
• Toxicidade residual de terapêutica antitumoral anterior, incluindo imunoterapia, terapêutica alvo, quimioterapia ou radioterapia, exceto alopecia, fadiga e hipotiroidismo Grau 2, ou anomalias laboratoriais clinicamente significativas superiores a Grau 1 de acordo com CTCAE v5.0.
• Doença cardíaca não controlada ou mal controlada, incluindo insuficiência cardíaca congestiva (ICC) Grau ≥2 de acordo com CTCAE v5.0 ou classificação NYHA, enfarte do miocárdio, angina instável, história de taquicardia ventricular ou torsades de pointes, ou arritmia que necessite de tratamento nos 6 meses anteriores à inclusão; QTcF >450 ms em homens ou >470 ms em mulheres; bloqueio completo do ramo esquerdo; ou bloqueio auriculoventricular de terceiro grau. QTcF = QT/(RR^0,33).
• Embolia pulmonar ou trombose venosa profunda 3 meses antes da primeira dose do medicamento em estudo, exceto trombose relacionada com cateter devido a porta de infusão ou linha PICC.
• História conhecida de outra neoplasia, exceto carcinoma basocelular da pele tratado radicalmente, cancro superficial da bexiga, carcinoma espinocelular da pele, carcinoma in situ ou carcinoma papilífero da tiróide, a menos que o doente tenha recebido tratamento potencialmente curativo e não tenha tido recidiva da doença 5 anos após o início do tratamento.
• Qualquer doença sistémica grave ou não controlada, incluindo hipertensão não controlada ou mal controlada, como pressão arterial sistólica >160 mmHg ou pressão arterial diastólica >100 mmHg, ou diabetes mellitus com HbA1c >8%.
• Sangramento ativo, história de distúrbio de coagulação ou tratamento com anticoagulantes coumarínicos.
• Hipersensibilidade conhecida a qualquer componente ou excipiente de becotatug vedotin, incluindo ácido cítrico mono-hidratado, citrato de sódio di-hidratado, trealose di-hidratada, cloreto de sódio e polissorbato 80; ou reação de hipersensibilidade de Grau ≥3 conhecida a medicamentos anti-EGFR anteriores, incluindo medicamentos experimentais em estudo, ou outros anticorpos monoclonais.
• Hepatite B ou hepatite C ativas conhecidas. Hepatite B ativa é definida como HBsAg positivo e ADN VHB ≥500 UI/mL. Hepatite C ativa é definida como anticorpo para hepatite C positivo e ARN VHC quantitativo acima do limite inferior de deteção. Outras doenças hepáticas graves, incluindo doença hepática autoimune crónica, cirrose biliar primária ou colangite esclerosante, doença hepática alcoólica, ou esteatohepatite não alcoólica (NASH), também são excluídas.
• Infeção grave não controlada; infeção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana (VIH) com anticorpos VIH positivos; diagnóstico de síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA); doença autoimune ativa, exceto diabetes mellitus tipo 1, hipotiroidismo controlado por terapêutica de substituição e doenças de pele que não requerem terapêutica sistémica, como vitiligo, psoríase ou alopecia; transplante alogénico prévio de tecido ou órgão, transplante de células estaminais ou medula óssea, ou transplante de órgão sólido prévio.
• Infeção bacteriana, viral, fúngica, riquetsial ou parasitária ativa que requeira terapêutica anti-infecciosa sistémica, a menos que tratada e resolvida antes da administração do medicamento em estudo.
• Receção de vacina viral viva 30 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo.
• História ou pneumonite intersticial atual, doença pulmonar obstrutiva crónica grave com insuficiência respiratória, insuficiência pulmonar grave, broncoespasmo sintomático, ou condições pulmonares semelhantes.
• Receção de terapêutica baseada em imunologia por qualquer motivo, incluindo terapêutica crónica com esteroides sistémicos equivalente a >10 mg/dia de prednisona 7 dias antes da primeira dose do medicamento em estudo ou em qualquer momento durante o estudo. Esteroides inalados ou tópicos, corticosteroides sistémicos equivalentes a ≤10 mg/dia de prednisona e corticosteroides de curta duração equivalentes a >10 mg/dia de prednisona, como pré-medicação antes da administração de contraste, são permitidos.
• Derrame pleural, abdominal, pélvico ou pericárdico não controlado que necessite de drenagem pelo menos uma vez por mês.
• Teste de gravidez positivo ou amamentação. Doentes do sexo feminino e masculino que não planeiam usar contraceção adequada durante o tratamento e durante 180 dias após a última dose são excluídos.
• Qualquer outra doença, anomalia laboratorial clinicamente significativa, condição médica ou psiquiátrica grave, ou abuso de substâncias incluindo alcoolismo que, na opinião do investigador, possa comprometer a segurança do doente, a integridade do estudo, a participação do doente ou interferir com os objetivos do estudo e a análise de resultados.