Modulação Endotelial para Terapia Angiogênica

O estudo EMAT testa a hipótese de que o tratamento concomitante da disfunção endotelial crônica em pacientes submetidos à terapia angiogênica pode tornar a angiogênese clinicamente eficaz. Isso é obtido com um estudo randomizado fatorial 2x2, duplo-cego, controlado por placebo de angiogênese do fator de crescimento endotelial vascular intramiocárdico (VEGF) na dose de 2 mg e terapia de modulação endotelial adjuvante usando suplementação oral de L-arginina na dose de 6 g/dia em pacientes submetidos a terapia angiogênica perivascular cirúrgica. O estudo envolve técnicas cirúrgicas de angiogênese semelhantes às utilizadas anteriormente e relatadas como clinicamente seguras pelo investigador principal e colaboradores. Pacientes com doença difusa da artéria coronária descendente anterior esquerda (DAE) têm essa artéria enxertada com uma artéria torácica interna em sua porção proximal ou distal (de acordo com o que o cirurgião considera ser o mais ideal, de acordo com a prática usual). O segmento do LAD que não é desviado diretamente (ou seja, ou a porção proximal se um bypass distal for realizado pelo cirurgião ou a porção distal se um bypass proximal for realizado) é tratado pelo cirurgião com angiogênese de VEGF ou injeções de placebo. Outras artérias coronárias que necessitam de enxerto de revascularização são enxertadas conforme a prática usual, usando enxertos arteriais. Os pacientes são, portanto, randomizados para um dos quatro grupos no momento da cirurgia de revascularização do miocárdio:

• angiogênese do fator de crescimento (VEGF) ao longo do segmento LAD com doença difusa, sem desvio direto + suplementação oral de L-arginina;
• placebo "angiogênese" ao longo do segmento LAD com doença difusa, não diretamente contornado + suplementação oral de L-arginina;
• angiogênese do fator de crescimento (VEGF) ao longo do segmento LAD com doença difusa, sem bypass direto + suplementação oral com placebo; e
• placebo "angiogênese" ao longo do segmento LAD com doença difusa, não diretamente contornado + suplementação oral com placebo.

O tratamento da angiogênese consiste na injeção de 2 mg (divididos em 10 injeções de 200 μg cada) de DNA plasmidial que codifica o gene VEGF165 ou em 10 injeções de 1 ml de solução salina fisiológica estéril no território miocárdico e septo ao longo do segmento LAD com doença difusa, não diretamente desviado. Outros territórios miocárdicos são revascularizados concomitantemente com enxertos arteriais de revascularização do miocárdio.

Os desfechos primários do estudo EMAT relacionam-se com índices objetivos de perfusão miocárdica e contratilidade da porção miocárdica anterior intervencionada, medidos respectivamente com tomografia cardíaca por emissão de pósitrons (PET) usando o radioisótopo investigacional 13-N amônia e por RNA ou ecocardiografia. Usando PET 13-N, o fluxo sanguíneo colateral dependente e o tamanho da zona isquêmica são medidos de forma duplo-cega por um único observador na linha de base e em 3 meses. Para delinear melhor os efeitos reais da terapia angiogênica, as varreduras de perfusão de linha de base são obtidas 3 a 5 dias após o procedimento cirúrgico, a fim de explicar o efeito potencialmente confuso da CABG na perfusão miocárdica nos territórios anterior e septal proximal e distal. Os desfechos secundários funcionais do estudo EMAT consistem em resultados clínicos, incluindo eventos cardíacos adversos maiores (MACE), ausência de angina e classe de angina.