Os efeitos das drogas anti-náusea Droperidol e Ondansetron na maneira como o coração se recupera entre as batidas

1. Objetivo: examinar detalhadamente o efeito do droperidol e do ondansetron no Tp-e (uma medida de ECG da dispersão da repolarização); buscar com máximo poder estatístico uma diferença neste parâmetro antes e após a exposição a este anestésico amplamente utilizado. Investigar a natureza de qualquer relação dose-resposta entre o propofol e os intervalos QTc e Tp-e médios.
2. Hipóteses: 1. H0: Tp-e médio pré-operatório = Tp-e médio intraoperatório dentro de cada grupo vs. H1: Tp-e médio pré-operatório ≠ Tp-e médio intraoperatório dentro de cada grupo. 2. H0: grupo Tp-e intraoperatório médio 1 = grupo Tp-e intraoperatório médio 2 = grupo Tp-e intraoperatório médio 3 vs. H1: grupo Tp-e intraoperatório médio 1 ≠ grupo Tp-e intraoperatório médio 2 ≠ grupo Tp-e intraoperatório médio 3.

3. Justificativa: Droperidol e ondansetrona são antieméticos. Há muito se pensa que o prolongamento da repolarização, qualquer que seja a causa, predispõe a uma rara taquiarritmia ventricular maligna chamada torsades de pointes (TdP). O modelo clássico para essa hipótese é um grupo de condições hereditárias coletivamente conhecidas como síndrome do QT longo. Embora rara, essa condição geralmente se apresenta na infância ou início da idade adulta, com síncope, parada cardíaca abortada ou morte súbita, secundária a episódios de TdP. A mutação genética afeta a estrutura e a função dos canais de potássio do miocárdio envolvidos na dinâmica da repolarização. Alguns agentes anestésicos bloqueiam alguns desses canais de potássio, prolongando assim a repolarização, produzindo uma síndrome adquirida do QT longo.

   O prolongamento do intervalo QT per se está associado, mas não é a causa da TdP. Foi demonstrado recentemente que o exagero de um fenômeno fisiológico chamado dispersão da repolarização (TDR) fornece o ambiente certo e o gatilho para TdP. O TDR normal reflete a maneira como as diferentes camadas da parede miocárdica se repolarizam em taxas diferentes - a externa mais rapidamente, depois a interna e finalmente a intermediária. O TDR fisiológico também determina a morfologia da onda T no ECG de superfície. O intervalo entre o pico e o final da onda T é uma medida de TDR.

   Portanto, agora temos uma nova ferramenta para avaliar o risco representado por uma droga que prolonga o intervalo QT. Acumulam-se evidências de que, se o TDR não aumenta, o risco de TdP não aumenta, mesmo que o intervalo QT seja prolongado. Por outro lado, se o TDR for exagerado, o risco de TdP aumenta, mesmo que o intervalo QT absoluto esteja dentro dos limites normais.

   Whyte e colegas mostraram que o propofol não aumenta o TDR, sugerindo que o risco de TdP não aumenta com esse agente. Esse estudo examinou apenas uma dose no extremo inferior da faixa para anestesia cirúrgica e teve apenas 80% de poder. Este estudo foi concebido para abordar essas deficiências e investigar mais detalhadamente a relação entre propofol e TDR, com o objetivo de fornecer recomendações baseadas em evidências, onde não existem atualmente, sobre seu uso em pacientes com ou em risco de síndromes de QT longo .

4. Objetivos: a) determinar se existe uma diferença significativa entre a média do intervalo QTc pré e pós-indução e a média do intervalo Tp-e para cada concentração alvo de propofol no local de efeito. b) determinar se existe relação entre a dose de propofol e os intervalos médios QTc e Tp-e. O resultado primário do estudo será a presença ou ausência de diferenças em Tp-e dentro e entre grupos de crianças alocadas por randomização para receber droperidol ou ondansetrona ou uma combinação de ambos. Para cada criança, o ponto final do estudo será 5 minutos após a indução da anestesia.
5. Método de pesquisa: estudo comparativo randomizado, duplo-cego dentro e entre grupos em 80 crianças ASA I-II não pré-medicadas, com idade entre 3 e 10 anos, submetidas a estrabismo eletivo em regime diurno; otoplastia; Ouvido, nariz, garganta; cirurgia dentária. Depois de obter o consentimento informado por escrito dos pais e o consentimento do paciente quando apropriado, os pacientes inscritos serão randomizados para um dos 4 grupos, para receber droperidol, ondansetrona, uma combinação ou solução salina. A randomização de blocos será preparada usando números aleatórios gerados por computador. A alocação será ocultada usando envelopes opacos numerados seqüencialmente selados. Antes da indução da anestesia, os eletrodos de ECG serão posicionados em locais padronizados para aquisição de um ECG pré-operatório de 12 derivações. Um ECG intraoperatório, usando as mesmas posições dos eletrodos, será feito 5 minutos após a indução da anestesia. O envolvimento do paciente no estudo será então completo e a condução da anestesia continuará a critério do anestesista supervisor. Todos os ECGs serão registrados em duplicata, na velocidade do papel de 50 mm/s e sem dados de identificação ou análise automatizada dos traçados registrados. Cada ECG receberá um código aleatório de três dígitos, para permitir a identificação de traçados pré e intraoperatórios pareados após a análise. O acesso IV será obtido imediatamente antes da indução. A anestesia será induzida e mantida com propofol administrado por uma bomba de seringa. Durante todo o período do estudo, todas as crianças receberão monitoramento de rotina. Na tentativa de minimizar a estimulação simpática, a laringoscopia não será permitida durante o período do estudo e a via aérea será mantida por máscara facial ou máscara laríngea. Todos os traçados de ECG serão analisados ​​independentemente por dois dos autores (SS e SW) de acordo com critérios pré-determinados. Ambos serão cegos para o grupo de estudo e para o status da gravação do ECG (pré ou intra-operatório). Nenhum dos dois estará envolvido no recrutamento ou randomização de pacientes, ou na condução da anestesia ou aquisição de registros de ECG, os quais serão realizados por um dos outros investigadores.

Análise de dados: os intervalos QT e Tp-e serão medidos para todos os ciclos P-QRS-T completos nas derivações II e V5 e será calculada a média para fornecer uma média do intervalo QT e do intervalo Tp-e para essa derivação. O intervalo QT será medido desde o início do complexo QRS até o final da onda T, definido como o ponto de retorno à linha de base T-P. Se as ondas U estiverem presentes, o final da onda T será considerado como o nadir da curva entre as ondas T e U. O intervalo Tp-e será medido a partir do pico da onda T até o final da onda T. Os picos monofásicos da onda T podem ser identificados visualmente. Para morfologias de onda T mais complexas, o pico será identificado de acordo com os critérios de Emori & Antzelevitch.

Os gráficos de Bland-Altman serão usados ​​para comparar os dados de ECG dos dois revisores independentes. Quando for encontrada uma diferença interobservador de >10 ms em um intervalo RR ou >20 ms em um intervalo QT ou Tp-e, as gravações, ainda codificadas, serão reanalisadas e um consenso será alcançado, se possível. Assim, para cada derivação em cada traço, serão obtidos dois valores para o intervalo RR médio, o intervalo QTc médio e o intervalo Tp-e médio, um de cada revisor independente. A média de cada par de valores será calculada para fornecer um valor geral, que será usado para análise estatística posterior. Comparações intragrupo e entre grupos de índices de ECG pré e intraoperatórios serão realizadas usando análise de variância bidirecional. A análise dos dados será conduzida por AC e SDW usando Analyse-It® (software Analyse-It, Leeds, Reino Unido).

Cálculo do tamanho da amostra: Baseamos nossos cálculos de poder nos resultados de um estudo anterior liderado pela SDW. Com base em um Tp-e médio (SD) de 59,5 (8,7) ms em 55 traçados de ECG pré-operatórios de crianças saudáveis, um tamanho de amostra de 9 por grupo detectará uma diferença clinicamente relevante de 25 ms em Tp-e entre o intra - médias operacionais dos quatro grupos com um poder de > 99% e o critério de significância, definido em 0,01 A fim de fornecer um pequeno buffer em tamanhos de grupo, para permitir quaisquer exclusões não planejadas e para permitir a detecção de interações, nós planeja recrutar um total de 80 pacientes; 20 em cada um dos quatro grupos.