De effecten van de medicijnen tegen misselijkheid Droperidol en Ondansetron op de manier waarop het hart herstelt tussen slagen

1. Doel: het effect van droperidol en ondansetron op Tp-e (een ECG-maat voor spreiding van repolarisatie) in detail onderzoeken; om met maximaal statistisch vermogen te zoeken naar een verschil in deze parameter voor en na blootstelling aan dit veelgebruikte anestheticum. Om de aard van elke dosis-responsrelatie tussen propofol en gemiddelde QTc- en Tp-e-intervallen te onderzoeken.
2. Hypothesen: 1. H0: gemiddelde pre-operatieve Tp-e = gemiddelde intra-operatieve Tp-e binnen elke groep vs. H1: gemiddelde pre-operatieve Tp-e ≠ gemiddelde intra-operatieve Tp-e binnen elke groep. 2. H0: gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 1 = gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 2 = gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 3 vs. H1: gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 1 ≠ gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 2 ≠ gemiddelde intra-operatieve Tp-e groep 3.

3. Motivering: Droperidol en ondansetron zijn anti-emetica. Lange tijd werd gedacht dat verlenging van de repolarisatie, ongeacht de oorzaak, vatbaar maakt voor een zeldzame kwaadaardige ventriculaire tachyaritmie, torsades de pointes (TdP) genaamd. Het klassieke model voor deze hypothese is een groep erfelijke aandoeningen die gezamenlijk bekend staan ​​als het lange-QT-syndroom. Hoewel zeldzaam, presenteert deze aandoening zich meestal in de kindertijd of vroege volwassenheid, met syncope, afgebroken hartstilstand of plotselinge dood, secundair aan episodes van TdP. De genetische mutatie beïnvloedt de structuur en functie van myocardiale kaliumkanalen die betrokken zijn bij repolarisatiedynamiek. Sommige anesthetica blokkeren sommige van deze kaliumkanalen, waardoor de repolarisatie wordt verlengd en een verworven lang-QT-syndroom ontstaat.

   Verlenging van het QT-interval op zich is geassocieerd met, maar is niet de oorzaak van, TdP. Onlangs is aangetoond dat overdrijving van een fysiologisch fenomeen dat dispersie van repolarisatie (TDR) wordt genoemd, de juiste omgeving en de trigger voor TdP biedt. Normale TDR weerspiegelt de manier waarop verschillende lagen van de myocardwand met verschillende snelheden repolariseren - de buitenkant het snelst, dan de binnenkant en ten slotte het midden. Fysiologische TDR bepaalt ook de morfologie van de T-golf op het oppervlakte-ECG. Het interval tussen de piek en het einde van de T-golf is een maat voor TDR.

   Daarom hebben we nu een nieuw hulpmiddel om het risico van een geneesmiddel dat het QT-interval verlengt in te schatten. Het bewijs stapelt zich op dat, als TDR niet wordt verhoogd, het risico op TdP niet wordt verhoogd, zelfs niet als het QT-interval wordt verlengd. Omgekeerd, als TDR overdreven is, wordt het risico op TdP verhoogd, zelfs als het absolute QT-interval binnen normale limieten ligt.

   Whyte & collega's toonden aan dat propofol TDR niet verhoogt, wat suggereert dat het risico op TdP niet verhoogd is met dit middel. Die studie onderzocht slechts één dosis aan de uiterste onderkant van het bereik voor chirurgische anesthesie en had slechts 80% power. Deze studie is opgezet om die zwakke punten aan te pakken en de relatie tussen propofol en TDR grondiger te onderzoeken, met als doel evidence-based aanbevelingen te kunnen doen, waar die momenteel niet bestaan, over het gebruik ervan bij patiënten met of het risico lopen op lange-QT-syndromen. .

4. Doelstellingen: a) bepalen of er een significant verschil is tussen het gemiddelde QTc-interval vóór en na de inductie en het gemiddelde Tp-e-interval voor elke doelconcentratie van propofol op de effectplaats. b) om te bepalen of er een verband bestaat tussen de dosis propofol en de gemiddelde QTc- en Tp-e-intervallen. Het primaire resultaat van de studie zal de aan- of afwezigheid zijn van verschillen in Tp-e binnen en tussen groepen kinderen die door randomisatie zijn toegewezen aan droperidol of ondansetron of een combinatie van beide. Voor elk kind is het eindpunt van het onderzoek 5 minuten na inductie van de anesthesie.
5. Onderzoeksmethode: gerandomiseerde, dubbelblinde binnen- en tussen groepen vergelijkende studie bij 80 ongepremediceerde ASA I-II kinderen, in de leeftijd tussen 3 en 10 jaar, die electief scheelzien ondergingen; otoplastie; oor neus keel; tandheelkundige ingreep. Na het verkrijgen van schriftelijke geïnformeerde toestemming van de ouders en, indien van toepassing, instemming van de patiënt, worden de ingeschreven patiënten gerandomiseerd in een van de 4 groepen om een ​​droperidol, ondansetron, een combinatie of zoutoplossing te krijgen. Blokrandomisatie zal worden voorbereid met behulp van door de computer gegenereerde willekeurige getallen. Toewijzing zal worden verborgen met verzegelde opeenvolgend genummerde ondoorzichtige enveloppen. Voorafgaand aan de inductie van de anesthesie worden ECG-elektroden op gestandaardiseerde locaties geplaatst voor het maken van een preoperatief ECG met 12 afleidingen. Een intra-operatieve ECG, waarbij dezelfde elektrodeposities worden gebruikt, wordt 5 minuten na inductie van de anesthesie genomen. De betrokkenheid van de patiënt bij het onderzoek is dan volledig en de uitvoering van de anesthesie wordt voortgezet naar goeddunken van de toezichthoudende anesthesist. Alle ECG's worden in tweevoud opgenomen, met een papiersnelheid van 50 mm/sec en zonder identificerende gegevens of geautomatiseerde analyse van de geregistreerde sporen. Elk ECG krijgt een willekeurige driecijferige code, om identificatie van gepaarde pre- en intraoperatieve sporen na analyse mogelijk te maken. IV-toegang wordt direct voor de introductie verkregen. De anesthesie wordt geïnduceerd en onderhouden met propofol dat wordt toegediend door een spuitpomp. Gedurende de onderzoeksperiode zullen alle kinderen routinematig worden gecontroleerd. In een poging sympathische stimulatie tot een minimum te beperken, is laryngoscopie tijdens de onderzoeksperiode niet toegestaan ​​en wordt de luchtweg vrijgehouden door een gezichtsmasker of een larynxmasker. Alle ECG-sporen worden onafhankelijk geanalyseerd door twee van de auteurs (SS en SW) in overeenstemming met vooraf bepaalde criteria. Beiden zijn blind voor de onderzoeksgroep en voor de status van de ECG-registratie (pre- of intraoperatief). Geen van beide zal betrokken zijn bij de werving of randomisatie van patiënten, of bij het uitvoeren van de anesthesie of het maken van ECG-opnamen, die allemaal worden uitgevoerd door een van de andere onderzoekers.

Gegevensanalyse: de QT- en Tp-e-intervallen worden gemeten voor alle volledige P-QRS-T-cycli in afleidingen II en V5 en gemiddeld om een ​​gemiddeld QT-interval en Tp-e-interval voor die afleiding te geven. Het QT-interval wordt gemeten vanaf het begin van het QRS-complex tot het einde van de T-golf, gedefinieerd als het punt van terugkeer naar de T-P-basislijn. Als er U-golven aanwezig zijn, wordt het einde van de T-golf genomen als het dieptepunt van de curve tussen de T- en U-golven. Het Tp-e-interval wordt gemeten vanaf de piek van de T-golf tot het einde van de T-golf. Monofasische T-golfpieken kunnen visueel worden geïdentificeerd. Voor complexere T-golfmorfologieën zal de piek worden geïdentificeerd volgens de criteria van Emori & Antzelevitch.

Bland-Altman-plots zullen worden gebruikt om de ECG-gegevens van de twee onafhankelijke beoordelaars te vergelijken. Wanneer een verschil tussen de waarnemers van >10 msec in een RR-interval of >20 msec in een QT- of Tp-e-interval wordt gevonden, zullen de opnames, nog steeds gecodeerd, opnieuw worden geanalyseerd en, indien mogelijk, een consensus worden bereikt. Dus voor elke afleiding in elk spoor zullen twee waarden voor het gemiddelde RR-interval, het gemiddelde QTc-interval en het gemiddelde Tp-e-interval, één van elke onafhankelijke beoordelaar, worden verkregen. Elk paar waarden wordt vervolgens gemiddeld om een ​​algemene waarde te geven, die vervolgens wordt gebruikt voor verdere statistische analyse. Vergelijkingen binnen de groep en tussen groepen van pre- en intraoperatieve ECG-indices zullen worden uitgevoerd met behulp van tweewegs variantieanalyse. De gegevensanalyse wordt uitgevoerd door AC en SDW met behulp van Analyse-It® (Analyse-It-software, Leeds, VK).

Berekening van de steekproefomvang: We hebben onze powerberekeningen gebaseerd op resultaten van een eerdere studie onder leiding van SDW. Gebaseerd op een gemiddelde (SD) Tp-e van 59,5 (8,7) msec in 55 pre-operatieve ECG-sporen van gezonde kinderen, zal een steekproefomvang van 9 per groep een klinisch relevant verschil van 25 msec in Tp-e detecteren tussen de intra -operatieve gemiddelden van de vier groepen met een power van >99% en het criterium voor significantie, vastgesteld op 0,01 plan om in totaal 80 patiënten te rekruteren; 20 in elk van de vier groepen.