Gli effetti dei farmaci anti nausea Droperidol e Ondansetron sul modo in cui il cuore si riprende tra un battito e l'altro

1. Scopo: esaminare in dettaglio l'effetto del droperidolo e dell'ondansetron su Tp-e (una misura ECG della dispersione della ripolarizzazione); cercare con la massima potenza statistica una differenza in questo parametro prima e dopo l'esposizione a questo anestetico ampiamente utilizzato. Indagare la natura di qualsiasi relazione dose-risposta tra propofol e gli intervalli QTc e Tp-e medi.
2. Ipotesi: 1. H0: media Tp-e preoperatoria = media Tp-e intraoperatoria all'interno di ciascun gruppo vs. H1: media Tp-e preoperatoria ≠ media Tp-e intraoperatoria all'interno di ciascun gruppo. 2. H0: gruppo Tp-e intraoperatorio medio 1 = gruppo Tp-e intraoperatorio medio 2 = gruppo Tp-e intraoperatorio medio 3 vs. H1: gruppo Tp-e intraoperatorio medio 1 ≠ gruppo Tp-e intraoperatorio medio 2 ≠ gruppo Tp-e intraoperatorio medio 3.

3. Giustificazione: il droperidolo e l'ondansetron sono antiemetici. È stato a lungo pensato che il prolungamento della ripolarizzazione, comunque causata, predisponga a una rara tachiaritmia ventricolare maligna chiamata torsione di punta (TdP). Il modello classico per questa ipotesi è un gruppo di condizioni ereditarie note collettivamente come sindrome del QT lungo. Sebbene rara, questa condizione di solito si presenta nell'infanzia o nella prima età adulta, con sincope, arresto cardiaco abortito o morte improvvisa, secondaria a episodi di TdP. La mutazione genetica influenza la struttura e la funzione dei canali miocardici del potassio coinvolti nella dinamica della ripolarizzazione. Alcuni agenti anestetici bloccano alcuni di questi canali del potassio, prolungando così la ripolarizzazione, producendo una sindrome del QT lungo acquisita.

   Il prolungamento dell'intervallo QT di per sé è associato, ma non è la causa, al TdP. Recentemente è stato dimostrato che l'esagerazione di un fenomeno fisiologico chiamato dispersione della ripolarizzazione (TDR) fornisce l'ambiente giusto e l'innesco per TdP. Il TDR normale riflette il modo in cui diversi strati della parete miocardica si ripolarizzano a velocità diverse: l'esterno più velocemente, poi l'interno e infine il centro. Il TDR fisiologico determina anche la morfologia dell'onda T sull'ECG di superficie. L'intervallo tra il picco e la fine dell'onda T è una misura del TDR.

   Abbiamo quindi ora un nuovo strumento per valutare il rischio rappresentato da un farmaco che prolunga l'intervallo QT. Si stanno accumulando prove del fatto che, se il TDR non è aumentato, il rischio di TdP non è aumentato, anche se l'intervallo QT è prolungato. Viceversa, se il TDR è esagerato, il rischio di TdP aumenta, anche se l'intervallo QT assoluto rientra nei limiti normali.

   Whyte e colleghi hanno dimostrato che il propofol non aumenta il TDR, suggerendo che il rischio di TdP non aumenta con questo agente. Quello studio ha esaminato solo una dose all'estremità inferiore estrema dell'intervallo per l'anestesia chirurgica e aveva solo l'80% di potenza. Questo studio è progettato per affrontare questi punti deboli e indagare più a fondo la relazione tra propofol e TDR, con l'obiettivo di essere in grado di fornire raccomandazioni basate sull'evidenza, dove attualmente non esistono, sul suo uso in pazienti con o a rischio di sindromi del QT lungo .

4. Obiettivi: a) determinare se esiste una differenza significativa tra l'intervallo QTc medio pre e post-induzione e l'intervallo Tp-e medio per ciascuna concentrazione target di propofol al sito effettore. b) determinare se esiste una relazione tra la dose di propofol e gli intervalli QTc e Tp-e medi. L'esito primario dello studio sarà la presenza o l'assenza di differenze di Tp-e all'interno e tra i gruppi di bambini assegnati per randomizzazione a ricevere droperidolo o ondansetron o una combinazione di entrambi. Per ogni bambino, l'endpoint dello studio sarà 5 minuti dopo l'induzione dell'anestesia.
5. Metodo di ricerca: studio comparativo randomizzato, in doppio cieco all'interno e tra i gruppi su 80 bambini ASA I-II non premedicati, di età compresa tra 3 e 10 anni, sottoposti a strabismo diurno elettivo; otoplastica; orecchio naso gola; chirurgia dentale. Dopo aver ottenuto il consenso informato scritto dei genitori e il consenso del paziente ove appropriato, i pazienti arruolati saranno randomizzati in uno dei 4 gruppi, per ricevere un droperidolo, ondansetron, una combinazione o soluzione salina. La randomizzazione a blocchi sarà preparata utilizzando numeri casuali generati dal computer. L'assegnazione sarà nascosta utilizzando buste opache sigillate numerate in sequenza. Prima dell'induzione dell'anestesia, gli elettrodi ECG saranno posizionati in posizioni standardizzate per l'acquisizione di un ECG preoperatorio a 12 derivazioni. Un ECG intraoperatorio, utilizzando le stesse posizioni degli elettrodi, verrà eseguito 5 minuti dopo l'induzione dell'anestesia. Il coinvolgimento del paziente nello studio sarà quindi completo e la conduzione dell'anestesia proseguirà a discrezione dell'anestesista supervisore. Tutti gli ECG saranno registrati in duplicato, ad una velocità carta di 50 mm/sec e senza dati identificativi o analisi automatizzate sui tracciati registrati. Ad ogni ECG verrà assegnato un codice numerico casuale a tre cifre, per consentire l'identificazione di tracce pre e intraoperatorie accoppiate dopo l'analisi. L'accesso IV sarà ottenuto immediatamente prima dell'induzione. L'anestesia sarà indotta e mantenuta con propofol erogato da una pompa a siringa. Durante il periodo di studio, tutti i bambini riceveranno un monitoraggio di routine. Nel tentativo di ridurre al minimo la stimolazione simpatica, la laringoscopia non sarà consentita durante il periodo di studio e le vie aeree saranno mantenute tramite maschera facciale o maschera laringea. Tutti i tracciati ECG saranno analizzati indipendentemente da due degli autori (SS e SW) secondo criteri prefissati. Entrambi saranno all'oscuro del gruppo di studio e dello stato della registrazione ECG (pre o intraoperatoria). Nessuno dei due sarà coinvolto nel reclutamento o nella randomizzazione dei pazienti, o nella conduzione dell'anestesia o nell'acquisizione delle registrazioni ECG, che saranno tutte eseguite da uno degli altri investigatori.

Analisi dei dati: gli intervalli QT e Tp-e saranno misurati per tutti i cicli P-QRS-T completi nelle derivazioni II e V5 e mediati per fornire un intervallo QT medio e un intervallo Tp-e per quella derivazione. L'intervallo QT sarà misurato dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T, definita come il punto di ritorno alla linea di base T-P. Se sono presenti onde U, la fine dell'onda T sarà considerata come il nadir della curva tra le onde T e U. L'intervallo Tp-e sarà misurato dal picco dell'onda T alla fine dell'onda T. I picchi dell'onda T monofasica possono essere identificati visivamente. Per morfologie dell'onda T più complesse, il picco sarà identificato secondo i criteri di Emori & Antzelevitch.

I grafici Bland-Altman verranno utilizzati per confrontare i dati ECG dei due revisori indipendenti. Laddove si riscontri una differenza inter-osservatore >10 msec in un intervallo RR o >20 msec in un intervallo QT o Tp-e, le registrazioni, ancora codificate, saranno rianalizzate e se possibile si raggiungerà un consenso. Pertanto, per ciascuna derivazione in ciascuna traccia, si otterranno due valori per l'intervallo medio RR, l'intervallo medio QTc e l'intervallo medio Tp-e, uno per ciascun revisore indipendente. Ogni coppia di valori verrà quindi calcolata come media per fornire un valore complessivo, che verrà quindi utilizzato per ulteriori analisi statistiche. I confronti all'interno del gruppo e tra i gruppi degli indici ECG pre e intraoperatori saranno eseguiti utilizzando l'analisi della varianza a due vie. L'analisi dei dati sarà condotta da AC e SDW utilizzando Analyse-It® (software Analyse-It, Leeds, Regno Unito).

Calcolo della dimensione del campione: abbiamo basato i nostri calcoli di potenza sui risultati di uno studio precedente condotto da SDW. Sulla base di una media (SD) Tp-e di 59,5 (8,7) msec in 55 tracciati ECG preoperatori di bambini sani, una dimensione del campione di 9 per gruppo rileverà una differenza clinicamente rilevante di 25 msec in Tp-e tra i valori intra medie operative dei quattro gruppi con una potenza >99% e il criterio di significatività, fissato a 0,01 prevede di reclutare un totale di 80 pazienti; 20 in ciascuno dei quattro gironi.