Virkningerne af stofferne mod kvalme Droperidol og Ondansetron på den måde, hjertet restituerer på mellem slag

1. Formål: at undersøge i detaljer effekten af ​​droperidol og ondansetron på Tp-e (et EKG-mål for spredning af repolarisering); at søge med maksimal statistisk kraft efter en forskel i denne parameter før og efter eksponering for dette meget anvendte bedøvelsesmiddel. At undersøge arten af ​​enhver dosis-respons sammenhæng mellem propofol og gennemsnitlige QTc og Tp-e intervaller.
2. Hypoteser: 1. H0: middel præoperativ Tp-e = middel intraoperativ Tp-e inden for hver gruppe vs. H1: middel præoperativ Tp-e ≠ middel intraoperativ Tp-e inden for hver gruppe. 2. H0: middel intraoperativ Tp-e gruppe 1 = middel intraoperativ Tp-e gruppe 2 = middel intraoperativ Tp-e gruppe 3 vs. H1: middel intraoperativ Tp-e gruppe 1 ≠ middel intraoperativ Tp-e gruppe 2 ≠ middel intraoperativ Tp-e gruppe 3.

3. Begrundelse: Droperidol og ondansetron er antiemetika. Det har længe været antaget, at forlængelse af repolarisering, uanset hvor den er forårsaget, disponerer for en sjælden malign ventrikulær takyarytmi kaldet torsades de pointes (TdP). Den klassiske model for denne hypotese er en gruppe af arvelige tilstande, samlet kendt som langt QT-syndrom. Selvom det er sjældent, viser denne tilstand sig sædvanligvis i barndommen eller tidlig voksenalder med synkope, afbrudt hjertestop eller pludselig død, sekundært til episoder med TdP. Den genetiske mutation påvirker strukturen og funktionen af ​​myokardiekaliumkanaler involveret i repolariseringsdynamikken. Nogle anæstesimidler blokerer nogle af disse kaliumkanaler og forlænger således repolariseringen og frembringer et erhvervet langt QT-syndrom.

   QT-intervalforlængelse i sig selv er forbundet med, men er ikke årsagen til, TdP. Det er for nylig blevet vist, at overdrivelse af et fysiologisk fænomen kaldet dispersion of repolarization (TDR) giver det rigtige miljø og triggeren for TdP. Normal TDR afspejler den måde, hvorpå forskellige lag af myokardievæggen repolariserer med forskellige hastigheder - ydersiden hurtigst, derefter indersiden og til sidst midten. Fysiologisk TDR bestemmer også morfologien af ​​T-bølgen på overflade-EKG'et. Intervallet mellem toppen og slutningen af ​​T-bølgen er et mål for TDR.

   Vi har derfor nu fået et nyt værktøj til at vurdere risikoen ved et lægemiddel, der forlænger QT-intervallet. Der akkumuleres beviser for, at hvis TDR ikke er øget, øges risikoen for TdP ikke, selvom QT-intervallet forlænges. Omvendt, hvis TDR er overdrevet, øges risikoen for TdP, selvom det absolutte QT-interval er inden for normale grænser.

   Whyte & kollegaer viste, at propofol ikke øger TDR, hvilket tyder på, at risikoen for TdP ikke øges med dette middel. Denne undersøgelse undersøgte kun én dosis i den ekstreme nedre ende af intervallet for kirurgisk anæstesi og havde kun 80 % effekt. Denne undersøgelse er designet til at adressere disse svagheder og undersøge forholdet mellem propofol og TDR mere grundigt med det formål at kunne give evidensbaserede anbefalinger, hvor der ikke findes nogen i øjeblikket, om dets anvendelse hos patienter med eller i risiko for lange QT-syndromer .

4. Formål: a) at bestemme, om der er en signifikant forskel mellem præ- og post-induktion gennemsnitligt QTc-interval og gennemsnitligt Tp-e-interval for hver effekt-sted-målkoncentration af propofol. b) at bestemme, om der er en sammenhæng mellem propofoldosis og gennemsnitlige QTc- og Tp-e-intervaller. Det primære resultat af undersøgelsen vil være tilstedeværelsen eller fraværet af forskelle i Tp-e inden for og mellem grupper af børn, der ved randomisering er allokeret til at modtage droperidol eller ondansetron eller en kombination af begge. For hvert barn vil endepunktet for undersøgelsen være 5 minutter efter induktion af anæstesi.
5. Forskningsmetode: randomiseret, dobbeltblindet inden for og mellem grupper sammenlignende undersøgelse i 80 upræmedicinerede ASA I-II børn, i alderen mellem 3 og 10 år, der gennemgår elektiv, dagskæbning; otoplastik; øre, næse & hals; tand operation. Efter at have indhentet skriftligt informeret samtykke fra forældrene, og patientsamtykke, hvor det er relevant, vil tilmeldte patienter blive randomiseret til en af ​​4 grupper for at modtage en droperidol, ondansetron, en kombination eller saltvand. Blokrandomisering vil blive forberedt ved hjælp af computergenererede tilfældige tal. Tildeling vil blive skjult ved hjælp af forseglede sekventielt nummererede uigennemsigtige konvolutter. Forud for induktion af anæstesi vil EKG-elektroder blive placeret på standardiserede steder til optagelse af et præoperativt 12-aflednings-EKG. Et intraoperativt EKG, der anvender de samme elektrodepositioner, vil blive taget 5 min efter induktion af anæstesi. Patientens involvering i undersøgelsen vil derefter være fuldstændig, og anæstesien fortsættes efter den tilsynsførende anæstesilæges skøn. Alle EKG'er vil blive optaget i to eksemplarer med en papirhastighed på 50 mm/sek. og uden identifikationsdata eller automatiseret analyse på de registrerede spor. Hvert EKG vil få en tilfældig nummer trecifret kode for at muliggøre identifikation af parrede præ- og intraoperative spor efter analyse. IV adgang vil blive opnået umiddelbart før induktion. Anæstesi vil blive induceret og vedligeholdt med propofol leveret af en sprøjtepumpe. I hele studieperioden vil alle børn modtage rutinemæssig overvågning. I et forsøg på at minimere sympatisk stimulation vil laryngoskopi ikke være tilladt i undersøgelsesperioden, og luftvejene vil blive vedligeholdt enten af ​​ansigtsmaske eller larynxmaske. Alle EKG-sporene vil blive analyseret uafhængigt af to af forfatterne (SS og SW) i overensstemmelse med forudbestemte kriterier. Begge vil blive blindet for undersøgelsesgruppen og til status for EKG-optagelsen (præ- eller intraoperativt). Ingen af ​​dem vil være involveret i rekruttering eller randomisering af patienter, eller i udførelsen af ​​anæstesien eller erhvervelsen af ​​EKG-optagelser, som alle vil blive udført af en af ​​de andre investigatorer.

Dataanalyse: QT- og Tp-e-intervallerne vil blive målt for alle komplette P-QRS-T-cyklusser i afledninger II og V5 og gennemsnittet for at give et gennemsnitligt QT-interval og Tp-e-interval for den afledning. QT-intervallet vil blive målt fra starten af ​​QRS-komplekset til slutningen af ​​T-bølgen, defineret som returpunktet til T-P-basislinjen. Hvis U-bølger er til stede, vil slutningen af ​​T-bølgen blive taget som nadir på kurven mellem T- og U-bølgerne. Tp-e intervallet vil blive målt fra toppen af ​​T-bølgen til slutningen af ​​T-bølgen. Monofasiske T-bølgetoppe kan identificeres visuelt. For mere komplekse T-bølgemorfologier vil toppen blive identificeret i henhold til kriterierne for Emori & Antzelevitch.

Bland-Altman-plot vil blive brugt til at sammenligne EKG-data fra de to uafhængige anmeldere. Hvis der findes en inter-observatørforskel på >10 msek i et RR-interval eller >20 msek i et QT- eller Tp-e-interval, vil optagelserne, der stadig er kodet, blive analyseret igen, og der opnås en konsensus, hvis det er muligt. For hver afledning i hvert spor vil der således blive opnået to værdier for det gennemsnitlige RR-interval, det gennemsnitlige QTc-interval og det gennemsnitlige Tp-e-interval, en fra hver uafhængig anmelder. Hvert par værdier vil derefter blive gennemsnittet for at give en samlet værdi, som derefter vil blive brugt til yderligere statistisk analyse. Inden for gruppe og mellem gruppe sammenligninger af præ- og intraoperative EKG-indekser vil blive udført ved hjælp af to-vejs variansanalyse. Dataanalyse vil blive udført af AC og SDW ved hjælp af Analyse-It® (Analyse-It software, Leeds, Storbritannien).

Prøvestørrelsesberegning: Vi har baseret vores effektberegninger på resultater fra en tidligere undersøgelse ledet af SDW. Baseret på en gennemsnitlig (SD) Tp-e på 59,5 (8,7) msek i 55 præoperative EKG-spor fra raske børn, vil en prøvestørrelse på 9 pr. gruppe påvise en klinisk relevant forskel på 25 msek i Tp-e mellem intra -operative midler for de fire grupper med en potens på >99% og kriteriet for signifikans, sat til 0,01 For at give en lille buffer i gruppestørrelser, for at tillade eventuelle uplanlagte udelukkelser og for at tillade påvisning af interaktioner, planlægger at rekruttere i alt 80 patienter; 20 i hver af de fire grupper.