Wpływ leków przeciw nudnościom Droperidol i Ondansetron na sposób regeneracji serca między uderzeniami

1. Cel: szczegółowe zbadanie wpływu droperidolu i ondansetronu na Tp-e (miara dyspersji repolaryzacji EKG); poszukiwanie z maksymalną mocą statystyczną różnicy w tym parametrze przed i po ekspozycji na ten szeroko stosowany środek znieczulający. Zbadanie charakteru jakiejkolwiek zależności dawka-odpowiedź między propofolem a średnimi odstępami QTc i Tp-e.
2. Hipotezy: 1. H0: średnia przedoperacyjna Tp-e = średnia śródoperacyjna Tp-e w każdej grupie vs. H1: średnia przedoperacyjna Tp-e ≠ średnia śródoperacyjna Tp-e w każdej grupie. 2. H0: średnia śródoperacyjna grupa Tp-e 1 = średnia śródoperacyjna grupa Tp-e 2 = średnia śródoperacyjna grupa Tp-e 3 vs. H1: średnia śródoperacyjna Tp-e grupa 1 ≠ średnia śródoperacyjna Tp-e grupa 2 ≠ średnia śródoperacyjna Tp-e grupa 3.

3. Uzasadnienie: Droperidol i ondansetron są lekami przeciwwymiotnymi. Od dawna uważano, że przedłużenie repolaryzacji, niezależnie od przyczyny, predysponuje do rzadkiej złośliwej tachyarytmii komorowej zwanej torsades de pointes (TdP). Klasycznym modelem tej hipotezy jest grupa chorób dziedzicznych zwanych łącznie zespołem długiego QT. Chociaż występuje rzadko, stan ten zwykle objawia się w dzieciństwie lub we wczesnej dorosłości, z omdleniami, zatrzymaniem krążenia po przerwaniu ciąży lub nagłą śmiercią, wtórnie do epizodów TdP. Mutacja genetyczna wpływa na strukturę i funkcję kanałów potasowych mięśnia sercowego zaangażowanych w dynamikę repolaryzacji. Niektóre środki znieczulające blokują niektóre z tych kanałów potasowych, przedłużając w ten sposób repolaryzację, powodując nabyty zespół wydłużonego odstępu QT.

   Wydłużenie odstępu QT samo w sobie jest związane z TdP, ale nie jest jego przyczyną. Niedawno wykazano, że wyolbrzymianie zjawiska fizjologicznego zwanego dyspersją repolaryzacji (TDR) zapewnia odpowiednie środowisko i wyzwalacz TdP. Normalny TDR odzwierciedla sposób, w jaki różne warstwy ściany mięśnia sercowego repolaryzują się z różną szybkością – najszybciej na zewnątrz, następnie wewnątrz i na końcu w środku. Fizjologiczny TDR określa również morfologię załamka T na powierzchniowym EKG. Odstęp między szczytem a końcem załamka T jest miarą TDR.

   Dlatego mamy teraz nowe narzędzie do oceny ryzyka stwarzanego przez lek wydłużający odstęp QT. Gromadzi się dowody na to, że jeśli TDR nie wzrasta, ryzyko TdP nie wzrasta, nawet jeśli odstęp QT jest wydłużony. I odwrotnie, jeśli TDR jest przesadzony, ryzyko TdP wzrasta, nawet jeśli bezwzględny odstęp QT mieści się w granicach normy.

   Whyte i współpracownicy wykazali, że propofol nie zwiększa TDR, co sugeruje, że ryzyko TdP nie wzrasta w przypadku tego środka. W badaniu tym zbadano tylko jedną dawkę na skrajnie dolnym końcu zakresu znieczulenia chirurgicznego i miało ono tylko 80% mocy. Niniejsze badanie ma na celu wyeliminowanie tych niedociągnięć i dokładniejsze zbadanie związku między propofolem a TDR w celu przedstawienia opartych na dowodach zaleceń, których obecnie nie ma, dotyczących jego stosowania u pacjentów z zespołami wydłużonego QT lub zagrożonych zespołem wydłużonego odstępu QT .

4. Cele: a) określenie, czy istnieje istotna różnica między średnim odstępem QTc przed i po indukcji oraz średnim odstępem Tp-e dla każdego docelowego stężenia propofolu w miejscu działania. b) ustalenie, czy istnieje zależność między dawką propofolu a średnimi odstępami QTc i Tp-e. Podstawowym wynikiem badania będzie obecność lub brak różnic w Tp-e w obrębie i między grupami dzieci przydzielonych przez randomizację do grupy otrzymującej droperydol lub ondansetron lub ich kombinację. Dla każdego dziecka punktem końcowym badania będzie 5 minut po wprowadzeniu do znieczulenia.
5. Metoda badawcza: randomizowane, podwójnie ślepe badanie porównawcze wewnątrzgrupowe i międzygrupowe z udziałem 80 dzieci w wieku od 3 do 10 lat, które nie otrzymały premedykacji ASA I-II, z planowym jednodniowym zezem; otoplastyka; ucho nos gardło; zabieg stomatologiczny. Po uzyskaniu pisemnej świadomej zgody rodziców i, w stosownych przypadkach, zgody pacjenta, włączeni pacjenci zostaną losowo przydzieleni do jednej z 4 grup otrzymujących droperydol, ondansetron, kombinację lub sól fizjologiczną. Losowanie bloków zostanie przygotowane przy użyciu liczb losowych generowanych komputerowo. Alokacja zostanie ukryta za pomocą zapieczętowanych, kolejno ponumerowanych, nieprzezroczystych kopert. Przed indukcją znieczulenia elektrody EKG zostaną umieszczone w wystandaryzowanych miejscach w celu uzyskania przedoperacyjnego 12-odprowadzeniowego EKG. Śródoperacyjne EKG, przy tych samych pozycjach elektrod, zostanie wykonane 5 min po indukcji znieczulenia. Zaangażowanie pacjenta w badanie będzie wówczas zakończone, a prowadzenie znieczulenia będzie kontynuowane według uznania nadzorującego anestezjologa. Wszystkie zapisy EKG będą rejestrowane w dwóch egzemplarzach, z szybkością papieru 50 mm/s i bez danych identyfikujących lub automatycznej analizy zarejestrowanych przebiegów. Każdemu EKG zostanie nadany losowy trzycyfrowy kod, aby umożliwić identyfikację sparowanych zapisów przed- i śródoperacyjnych po analizie. Dostęp IV zostanie uzyskany bezpośrednio przed indukcją. Znieczulenie będzie indukowane i podtrzymywane za pomocą propofolu podawanego za pomocą pompy strzykawkowej. Przez cały okres badania wszystkie dzieci będą rutynowo monitorowane. Aby zminimalizować stymulację współczulną, laryngoskopia nie będzie dozwolona w okresie badania, a drożność dróg oddechowych będzie utrzymywana za pomocą maski twarzowej lub krtaniowej. Wszystkie zapisy EKG będą analizowane niezależnie przez dwóch autorów (SS i SW) zgodnie z wcześniej ustalonymi kryteriami. Oba będą zaślepione na grupę badaną i status zapisu EKG (przed- lub śródoperacyjny). Żaden z nich nie będzie zaangażowany w rekrutację lub randomizację pacjentów, ani w przeprowadzanie znieczulenia lub akwizycję zapisów EKG, z których wszystkie będą wykonywane przez jednego z pozostałych badaczy.

Analiza danych: odstępy QT i Tp-e zostaną zmierzone dla wszystkich pełnych cykli P-QRS-T w odprowadzeniach II i V5 i uśrednione w celu uzyskania średniego odstępu QT i odstępu Tp-e dla tego odprowadzenia. Odstęp QT będzie mierzony od początku zespołu QRS do końca załamka T, zdefiniowanego jako punkt powrotu do linii podstawowej T-P. Jeśli obecne są załamki U, koniec załamka T zostanie uznany za nadir krzywej między załamkami T i U. Odstęp Tp-e będzie mierzony od szczytu załamka T do końca załamka T. Jednofazowe piki fali T można zidentyfikować wizualnie. W przypadku bardziej złożonych morfologii załamka T szczyt zostanie zidentyfikowany zgodnie z kryteriami Emori i Antzelevitcha.

Wykresy Blanda-Altmana zostaną użyte do porównania danych EKG od dwóch niezależnych recenzentów. W przypadku stwierdzenia różnicy między obserwatorami wynoszącej >10 ms w odstępie RR lub >20 ms w odstępie QT lub Tp-e, zapisy, nadal zakodowane, zostaną ponownie przeanalizowane i, jeśli to możliwe, osiągnięty zostanie konsensus. Zatem dla każdego odprowadzenia w każdym zapisie zostaną uzyskane dwie wartości średniego odstępu RR, średniego odstępu QTc i średniego odstępu Tp-e, po jednej od każdego niezależnego recenzenta. Każda para wartości zostanie następnie uśredniona, aby uzyskać ogólną wartość, która zostanie następnie wykorzystana do dalszej analizy statystycznej. Wewnątrzgrupowe i międzygrupowe porównania przedoperacyjnych i śródoperacyjnych wskaźników EKG zostaną przeprowadzone przy użyciu dwukierunkowej analizy wariancji. Analiza danych zostanie przeprowadzona przez AC i SDW przy użyciu oprogramowania Analyse-It® (oprogramowanie Analyse-It, Leeds, Wielka Brytania).

Obliczenie wielkości próby: Oparliśmy nasze obliczenia mocy na wynikach poprzedniego badania przeprowadzonego przez SDW. W oparciu o średnią (SD) Tp-e wynoszącą 59,5 (8,7) ms w 55 przedoperacyjnych zapisach EKG zdrowych dzieci, próbka o wielkości 9 na grupę pozwoli wykryć istotną klinicznie różnicę 25 ms w Tp-e między -średnie operacyjne czterech grup o mocy >99% i kryterium istotności ustalonym na poziomie 0,01 W celu zapewnienia niewielkiego bufora liczebności grup, umożliwienia ewentualnych nieplanowanych wyłączeń oraz wykrycia interakcji planują rekrutację łącznie 80 pacjentów; 20 w każdej z czterech grup.