Effektene av antikvalmemedisinene Droperidol og Ondansetron på måten hjertet gjenoppretter seg mellom slag

1. Formål: å undersøke i detalj effekten av droperidol og ondansetron på Tp-e (et EKG-mål for spredning av repolarisering); å søke med maksimal statistisk kraft etter en forskjell i denne parameteren før og etter eksponering for dette mye brukte anestesimidlet. For å undersøke arten av ethvert dose-responsforhold mellom propofol og gjennomsnittlige QTc- og Tp-e-intervaller.
2. Hypoteser: 1. H0: gjennomsnittlig preoperativ Tp-e = gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e innenfor hver gruppe vs. H1: gjennomsnittlig preoperativ Tp-e ≠ gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e innenfor hver gruppe. 2. H0: gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e gruppe 1 = gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e gruppe 2 = gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e gruppe 3 vs. H1: gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e gruppe 1 ≠ gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e gruppe 2 ≠ gjennomsnittlig intraoperativ Tp-e gruppe 3.

3. Begrunnelse: Droperidol og ondansetron er antiemetika. Det har lenge vært antatt at forlengelse av repolarisering, uansett hvordan det er forårsaket, disponerer for en sjelden ondartet ventrikulær takyarytmi kalt torsades de pointes (TdP). Den klassiske modellen for denne hypotesen er en gruppe av arvelige tilstander samlet kjent som langt QT-syndrom. Selv om den er sjelden, opptrer denne tilstanden vanligvis i barndommen eller tidlig voksen alder, med synkope, abortert hjertestans eller plutselig død, sekundært til episoder med TdP. Den genetiske mutasjonen påvirker strukturen og funksjonen til myokardiale kaliumkanaler involvert i repolariseringsdynamikk. Noen anestesimidler blokkerer noen av disse kaliumkanalene, og forlenger dermed repolariseringen, og produserer et ervervet lang QT-syndrom.

   QT-intervallforlengelse i seg selv er assosiert med, men er ikke årsaken til, TdP. Det har nylig blitt vist at overdrivelse av et fysiologisk fenomen kalt dispersion of repolarization (TDR) gir det riktige miljøet og triggeren for TdP. Normal TDR gjenspeiler måten forskjellige lag av myokardveggen repolariserer med forskjellige hastigheter - utsiden raskest, deretter innsiden og til slutt midten. Fysiologisk TDR bestemmer også morfologien til T-bølgen på overflate-EKG. Intervallet mellom toppen og slutten av T-bølgen er et mål på TDR.

   Vi har derfor nå et nytt verktøy for å vurdere risikoen ved et legemiddel som forlenger QT-intervallet. Det samler seg bevis på at hvis TDR ikke økes, øker ikke risikoen for TdP, selv om QT-intervallet forlenges. Omvendt, hvis TDR er overdrevet, økes risikoen for TdP, selv om det absolutte QT-intervallet er innenfor normale grenser.

   Whyte og kolleger viste at propofol ikke øker TDR, noe som tyder på at risikoen for TdP ikke økes med dette middelet. Den studien undersøkte bare én dose i den ekstreme nedre enden av området for kirurgisk anestesi og hadde bare 80 % kraft. Denne studien er utformet for å adressere disse svakhetene og undersøke mer grundig forholdet mellom propofol og TDR, med sikte på å kunne gi evidensbaserte anbefalinger, der ingen for tiden eksisterer, om bruk hos pasienter med eller i fare for lang QT-syndrom. .

4. Mål: a) å bestemme om det er en signifikant forskjell mellom pre og post-induksjon gjennomsnittlig QTc intervall og gjennomsnittlig Tp-e intervall for hver effekt-sted målkonsentrasjon av propofol. b) for å bestemme om det er en sammenheng mellom propofoldose, og gjennomsnittlige QTc- og Tp-e-intervaller. Det primære resultatet av studien vil være tilstedeværelse eller fravær av forskjeller i Tp-e innenfor og mellom grupper av barn som ved randomisering er tildelt droperidol eller ondansetron eller en kombinasjon av begge. For hvert barn vil endepunktet for studien være 5 minutter etter induksjon av anestesi.
5. Forskningsmetode: randomisert, dobbeltblindet innen- og mellom grupper sammenlignende studie på 80 upremediserte ASA I-II barn, i alderen mellom 3 og 10 år, som gjennomgår elektiv, day case strabismus; otoplastikk; øre, nese og hals; tannkirurgi. Etter å ha innhentet skriftlig informert samtykke fra foreldrene, og pasientsamtykke der det er aktuelt, vil innrullerte pasienter bli randomisert til en av 4 grupper for å motta en droperidol, ondansetron, en kombinasjon eller saltvann. Blokkrandomisering vil bli forberedt ved hjelp av datamaskingenererte tilfeldige tall. Tildeling vil bli skjult ved å bruke forseglede sekvensielt nummererte ugjennomsiktige konvolutter. Før induksjon av anestesi vil EKG-elektroder plasseres på standardiserte steder for innhenting av et preoperativt 12-avlednings-EKG. Et intraoperativt EKG, med samme elektrodeposisjon, vil bli tatt 5 minutter etter induksjon av anestesi. Pasientens involvering i studien vil da være fullstendig og anestesiutførelsen fortsettes etter den tilsynsførende anestesilegens skjønn. Alle EKG-er vil bli registrert i duplikat, med en papirhastighet på 50 mm/sek og uten identifiserende data eller automatisert analyse på de registrerte sporene. Hvert EKG vil bli gitt en tilfeldig nummer tre-sifret kode, for å muliggjøre identifikasjon av parede pre- og intraoperative spor etter analyse. IV-tilgang vil bli oppnådd rett før induksjon. Anestesi vil bli indusert og vedlikeholdt med propofol levert av en sprøytepumpe. Gjennom hele studieperioden vil alle barn få rutinemessig overvåking. I et forsøk på å minimere sympatisk stimulering, vil laryngoskopi ikke være tillatt i studieperioden, og luftveiene vil bli vedlikeholdt enten av ansiktsmaske eller larynxmaske. Alle EKG-sporene vil bli analysert uavhengig av to av forfatterne (SS og SW) i henhold til forhåndsbestemte kriterier. Begge vil bli blindet for studiegruppen og for statusen til EKG-registreringen (pre- eller intraoperativt). Ingen av dem vil være involvert i rekruttering eller randomisering av pasienter, eller i gjennomføringen av anestesi eller innhenting av EKG-registreringer, som alt vil bli utført av en av de andre etterforskerne.

Dataanalyse: QT- og Tp-e-intervallene vil bli målt for alle komplette P-QRS-T-sykluser i avledninger II og V5 og gjennomsnittet for å gi et gjennomsnittlig QT-intervall og Tp-e-intervall for den avledningen. QT-intervallet vil bli målt fra starten av QRS-komplekset til slutten av T-bølgen, definert som returpunktet til T-P-grunnlinjen. Hvis U-bølger er tilstede, vil slutten av T-bølgen bli tatt som nadir på kurven mellom T- og U-bølgene. Tp-e-intervallet vil bli målt fra toppen av T-bølgen til slutten av T-bølgen. Monofasiske T-bølgetopper kan identifiseres visuelt. For mer komplekse T-bølgemorfologier vil toppen bli identifisert i henhold til kriteriene til Emori & Antzelevitch.

Bland-Altman-plott vil bli brukt til å sammenligne EKG-data fra de to uavhengige anmelderne. Der det blir funnet en inter-observatørforskjell på >10 msek i et RR-intervall eller >20 msek i et QT- eller Tp-e-intervall, vil opptakene, fortsatt kodet, bli analysert på nytt og en konsensus oppnås hvis mulig. For hver avledning i hvert spor vil det således bli oppnådd to verdier for gjennomsnittlig RR-intervall, gjennomsnittlig QTc-intervall og gjennomsnittlig Tp-e-intervall, en fra hver uavhengige anmelder. Hvert par av verdier vil deretter bli gjennomsnittet for å gi en samlet verdi, som deretter vil bli brukt til videre statistisk analyse. Sammenligninger innenfor gruppe og mellom gruppe av pre- og intraoperative EKG-indekser vil bli utført ved bruk av toveis variansanalyse. Dataanalyse vil bli utført av AC og SDW ved bruk av Analyse-It® (Analyse-It-programvare, Leeds, Storbritannia).

Prøvestørrelsesberegning: Vi har basert kraftberegningene våre på resultater fra en tidligere studie ledet av SDW. Basert på en gjennomsnittlig (SD) Tp-e på 59,5 (8,7) msek i 55 preoperative EKG-spor fra friske barn, vil en prøvestørrelse på 9 per gruppe oppdage en klinisk relevant forskjell på 25 msek i Tp-e mellom intra -operative midler for de fire gruppene med en potens på >99 % og kriteriet for signifikans, satt til 0,01 For å gi en liten buffer i gruppestørrelser, for å tillate eventuelle uplanlagte ekskluderinger, og for å tillate deteksjon av interaksjoner, planlegger å rekruttere totalt 80 pasienter; 20 i hver av de fire gruppene.