Avaliação do Transporte Renal de Medicamentos em Voluntários Saudáveis

O processo de eliminação de fármacos que ocorre nos rins é complexo e envolve mecanismos de filtração, secreção e absorção. Muitas drogas, metabólitos e toxinas, incluindo ânions e cátions orgânicos, dependem de mecanismos renais para serem eliminados do corpo. O não reconhecimento da contribuição dos mecanismos renais envolvidos na eliminação do medicamento durante o processo de desenvolvimento do medicamento pode resultar em interações medicamentosas ou toxicidade em ensaios clínicos. Isso é cada vez mais importante devido ao uso de inibidores de OAT1, como a probenecida, que estão sendo usados ​​em regimes de tratamento adjuvante. Assim, a fim de compreender melhor os efeitos da doença renal, drogas e nefrotoxinas nas vias de transporte renal de secreção tubular em humanos, novas abordagens que incorporam tanto in vitro (experimental) quanto observações clínicas (ensaio clínico), também chamadas em - correlações vitro/in vivo (IVIVC) precisam ser desenvolvidas. Esses métodos podem então ser usados ​​para identificar e avaliar drogas "sonda" específicas do rim que sofrem extensa secreção tubular. Essas abordagens são necessárias para caracterizar a depuração do medicamento por mecanismos tubulares e para identificar interações medicamentosas potencialmente significativas antes da exposição a pacientes em ensaios clínicos de Fase 2 e 3. Este projeto piloto iniciado pelo investigador visa determinar a farmacocinética de compostos selecionados aprovados pela FDA (PAH, iotalamato) para uso no desenvolvimento de modelos IVIVC. A pesquisa proposta é inovadora, pois envolve uma abordagem translacional para o desenvolvimento de um modelo IVIVC aplicado à depuração renal de drogas. É nossa expectativa que a abordagem resultante aprofunde nossa compreensão da farmacogenômica, variabilidade entre indivíduos e depuração renal de drogas. Essa abordagem gerará novas informações importantes sobre interações medicamentosas in vitro à luz de muitos novos e potentes agentes bloqueadores de OAT1 sendo introduzidos para o tratamento de doenças humanas. Em estudos futuros, esperamos caracterizar completamente os efeitos de doenças como diabetes, hipertensão e nefropatia nos mecanismos renais de transporte de drogas usando modelos IVIVC. Esperamos que os resultados deste estudo financiado pelo NIH forneçam os dados preliminares necessários para projetar futuros estudos farmacogenômicos e de interação medicamentosa em humanos.